血液净化
血液灌流对维持性血液透析患者蛋白质能量消耗及长期预后的影响
中华医学杂志, 2023,103(8) : 559-565. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20220925-02022
摘要
目的

探讨血液灌流(HP)联合血液透析(HD)治疗对维持性HD(MHD)患者蛋白质能量消耗(PEW)及长期预后的影响。

方法

前瞻性多中心队列研究。选取2015年7月至2021年7月贵州省23家血液透析中心规律透析并完成PEW评估的成年MHD患者。收集研究对象的人口学特征、人体物理测量指标、实验室指标、三日饮食日记及HP治疗资料。根据是否接受HP、HP治疗频率及灌流器容量类型进行分组比较。采用多因素logistic回归模型和Cox比例风险回归模型分析HP治疗对MHD患者PEW发生风险的影响,Kaplan-Meier法绘制生存曲线。

结果

共纳入4 623例MHD患者,男2 789例,女1 834例,年龄(53.7±15.9)岁,透析龄64.3(44.3,92.3)个月。3 429例(74.2%)MHD患者进行HD+HP治疗,1 194例(25.8%)未进行HP治疗。根据国际肾脏营养与代谢学会(ISRNM)2008诊断标准评估PEW发生率为26.0%(1 204/4 623)。多因素logistic回归分析结果显示,女性(OR=2.48,95%CI:1.55~3.95,P<0.001)、糖尿病(OR=1.75,95%CI:1.08~2.83,P=0.024)和超敏C-反应蛋白(hs-CRP)(OR=1.02,95%CI:1.01~1.03,P=0.003)是发生PEW的危险因素,接受HD+HP治疗(OR=0.51,95%CI:0.31~0.87,P=0.012)和甘油三酯水平升高(OR=0.62,95%CI:0.48~0.80,P<0.001)是其保护因素。多因素Cox回归分析结果显示,2次/月(HR=0.40,95%CI:0.17~0.95,P=0.037)、3次/月(HR=0.44,95%CI:0.23~0.85,P=0.014)和4次/月(HR=0.54,95%CI:0.34~0.85,P=0.008)HP治疗频率,以及HA130(HR=0.57,95%CI:0.36~0.89,P=0.014)和HA230(HR=0.30,95%CI:0.15~0.63,P=0.001)灌流器类型对MHD患者PEW的发生具有保护作用。随访33(24,48)个月,全因死亡率为11.3%(521/4 623)。Kaplan-Meier分析结果显示HP治疗频率4次/月组(χ2=36.78,P<0.001)和HA230灌流器组(χ2=9.46 P=0.002)MHD患者生存率最高。

结论

接受HP联合HD治疗是MHD患者发生PEW的保护因素,HP治疗频率2~4次/月及灌流器HA130、HA230联合HD可降低MHD患者PEW和全因死亡风险。

引用本文: 达静静, 孙月, 陈金春, 等.  血液灌流对维持性血液透析患者蛋白质能量消耗及长期预后的影响 [J] . 中华医学杂志, 2023, 103(8) : 559-565. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20220925-02022.
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蛋白质能量消耗(protein energy wasting,PEW)是慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)尤其是终末期肾病透析患者的常见并发症,表现为食欲不振、营养摄入减少、瘦体重改变和高分解代谢状态1。PEW与患者临床预后不良、高发病率/死亡率和医疗负担加重显著相关2。预防和纠正PEW仍是亟需解决的关键临床问题。

血液灌流(hemoperfusion,HP)是一种以吸附为原理,使血液与高吸附树脂材料直接接触的血液净化方式3。其溶质清除率优于以对流和弥散为原理的血液透析(hemodialysis,HD)或HD滤过(hemodiafiltration,HDF)3。最新临床研究结果显示,HD联合HP130能够降低透析患者β2微球蛋白(β2-microglobulin,β2-MG)和甲状旁腺素(parathyroid hormone,PTH)水平并改善瘙痒症状4。然而,HD+HP能否改善透析患者PEW及长期预后有待进一步探讨。因此,本研究前瞻性观察了贵州省23家透析中心不同HP治疗频率和不同灌流器容量类型对维持性HD(maintenance hemodialysis,MHD)患者发生PEW及全因死亡的影响,为改善MHD患者营养状况提供新思路。

对象与方法
一、研究对象

本研究为前瞻性多中心队列研究,研究对象为2015年7月至2021年7月贵州省23家医院透析中心接受规律MHD治疗的6 131例患者。纳入标准:(1)年龄≥18岁;(2)规律透析时间≥3个月,每周2~3次;(3)配合完成PEW等相关评估。排除标准:(1)透析模式改变或信息缺失;(2)有恶性肿瘤、胃肠外科手术史、肝脏疾病;(3)三日饮食日记和人体物理测量指标缺失。本研究获得贵州省人民医院伦理委员会批准,批件号:伦审字(科研)[2020]38号,研究对象均签署知情同意书。

二、研究方法

1. 资料收集:(1)研究对象基线人口学特征、人体物理测量指标、实验室指标、三日饮食日记,包括年龄、性别、透析龄、体质指数(body mass index,BMI)、合并症、尿素下降率(urea reduction rate,URR)、白蛋白、前白蛋白、总胆固醇、每日蛋白摄入量(daily protein intake,DPI)。(2)HP治疗资料:问卷调查收集HP治疗频率(1、2、3和4次/月)及灌流器容量类型等临床资料。HP采用树脂灌流器(HA130和HA230,珠海健帆生物科技股份有限公司)治疗,2 h/次后联合2 h HD治疗。

2. 人体物理测量及PEW评估:包括BMI、上臂围、肱三头肌皮褶厚度(triceps skinfold thickness,TSF)和握力。上臂围测量:用皮尺测量左侧肩甲峰与尺骨鹰嘴连线中点周径,精确至0.1 cm;TSF测量:用拇指和食指捏起肱三头肌部位的皮肤,再用卡钳测量双折皮肤的厚度,精确至0.1 mm;上臂肌围(arm muscle circumference,AMC)计算公式:AMC=上臂围-3.14×TSF。根据国际肾脏营养与代谢学会(International Society for Renal Nutrition and Metabolism,ISRNM)2008诊断标准评估MHD患者是否发生PEW,以下4项中至少满足3项5:(1)血清生化指标:白蛋白<38 g/L或前白蛋白<300 mg/L或胆固醇水平<2.58 mmol/L;(2)体质量:BMI<23 kg/m2,体脂比例<10%;(3)肌肉质量:上臂围减少>同人群上臂围中位数的10%;(4)摄入量:透析患者饮食中蛋白质摄入量<0.8 g·kg-1·d-1至少持续2个月。

3. 终点事件:对所有研究对象进行定期随访,采取门诊、问卷调查、电话等方式每年随访1次。主要终点事件定义为PEW的发生率,次要终点事件定义为全因死亡率。失访定义为肾移植、转院及退出研究。所有研究对象均随访至2022年7月31日。

三、统计学处理

使用SPSS 19.0统计软件进行数据分析,符合正态分布的计量资料以x¯±s表示,两组间比较采用t检验,多组间比较采用单因素方差分析;非正态分布的计量资料以MQ1Q3)表示,两组间比较采用Mann-Whitney U检验,多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验;计数资料以例数和百分比表示,组间比较采用χ2检验。采用多因素logistic回归模型和Cox比例风险回归模型分析HP治疗对MHD患者PEW发生风险的影响,Kaplan-Meier法绘制生存曲线,组间差异比较采用log-rank检验。均为双侧检验,检验水准α=0.05。

结果
一、临床资料

最终纳入4 623例MHD患者,男2 789例(60.3%),女1 834例(39.7%),年龄(53.7±15.9)岁,透析龄64.3(44.3,92.3)个月。HD+HP组3 429例,HD组1 194例。与HD组比较,HD+HP组患者URR、白蛋白、前白蛋白、AMC、BMI、DPI、血红蛋白、血尿酸、校正钙、血磷、甘油三酯均较高,总胆固醇、超敏C-反应蛋白(hs-CRP)、高密度脂蛋白均较低,差异均有统计学意义(均P<0.05)。两组患者透析龄、高血压、糖尿病及心脑血管疾病史差异均无统计学意义(均P>0.05)(表1)。

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表1

维持性血液透析患者HD组与HD+HP组临床特征比较

表1

维持性血液透析患者HD组与HD+HP组临床特征比较

项目总体(n=4 623)HD组(n=1 194)HD+HP组(n=3 429)t2/ZP
男性a2 789(60.3)790(66.2)1 999(58.3)21.66<0.001
年龄(岁)b53.7±15.955.1±16.653.2±15.712.58<0.001
高血压a3 376(73.0)828(69.3)2 548(77.6)1.180.276
糖尿病a1 192(25.8)320(26.8)872(25.4)2.910.088
CVDa1 221(26.4)263(22.0)958(27.9)8.540.074
透析龄(月)c68(46,99)65(44,93)64(44,92)0.210.837
尿素下降率(%)c31.6(27.3,36.1)30.4(26.6,34.1)31.8(27.5,36.3)5.03<0.001
白蛋白(g/L)c39.7(36.8,42.6)38.9(35.4,42.1)40.0(37.3,42.8)7.16<0.001
前白蛋白(mg/L)c290(240,349)276(229,324)300(245,353)4.60<0.001
总胆固醇(mmol/L)c3.87(3.26,4.57)3.98(3.34,4.65)3.83(3.25,4.53)-2.520.012
上臂肌围(mm)c215(198,232)206(190,224)217(199,235)7.28<0.001
体质指数(kg/m2c22.0(19.9,24.5)21.2(19.5,23.2)22.3(20.0,24.8)7.98<0.001
蛋白摄入量(g·kg-1·d-1c0.60(0.42,0.81)0.48(0.35,0.70)0.63(0.37,0.91)2.210.003
血红蛋白(g/L)b105±22103±23106±2216.39<0.001
血尿酸(mmol/L)c426(347,504)409(331,480)433(353,511)5.06<0.001
校正钙(mmol/L)c2.15(1.99,2.31)2.14(1.98,2.28)2.16(2.00,2.32)2.930.003
血磷(mmol/L)c1.69(1.33,2.09)1.61(1.27,2.01)1.71(1.35,2.13)4.38<0.001
超敏C反应蛋白(mg/L)c25.5(10.0,67.8)30.6(10.0,100.0)24.3(10.0,63.0)-2.490.013
甘油三酯(mmol/L)c1.42(1.01,2.12)1.35(0.99,1.94)1.45(1.03,2.17)2.630.009
低密度脂蛋白(mmol/L)c2.10(1.63,2.66)2.14(1.65,2.79)2.10(1.63,2.63)-1.560.120
高密度脂蛋白(mmol/L)c1.12(0.92,1.38)1.16(0.95,1.44)1.11(0.91,1.37)-3.000.003
蛋白质能量消耗a1 204(26.1)471(39.4)734(21.4)150.90<0.001
全因死亡a521(11.3)192(16.1)329(9.6)37.59<0.001

注:a例(%);bx¯±scMQ1Q3);HD为血液透析;HP为血液灌流;CVD为心脑血管疾病

二、不同HP治疗频率MHD患者的临床特征

灌流器类型为HA130的患者占84.5%(2 898/3 429),HA230的患者占12.2%(417/3 429),其他类型(HA150、HA280)占3.3%(114/3 429)。根据HP治疗的频率不同分为1次/月206例(6.0%)、2次/月496例(14.5%)、3次/月610例(17.8%)和4次/月2 117例(61.7%)。年龄、透析龄、高血压、糖尿病、透析充分性、白蛋白、总胆固醇、BMI、血尿酸、血钙、血磷、hs-CRP、低密度脂蛋白在不同HP治疗频率组中的分布差异均有统计学意义(均P<0.05)(表2)。

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表2

维持性血液透析患者不同血液灌流治疗频率组的临床特征比较

表2

维持性血液透析患者不同血液灌流治疗频率组的临床特征比较

项目血液灌流治疗频率F2/HP
1次/月(n=206)2次/月(n=496)3次/月(n=610)4次/月(n=2 117)
男性a137(66.5)318(64.1)382(62.6)1 299(61.4)3.070.381
年龄(岁)b56.0±14.860.0±15.556.0±15.251.0±15.538.29<0.001
高血压a135(65.5)373(75.2)445(73.0)1 593(75.2)10.060.018
糖尿病a53(25.7)159(32.1)205(33.6)454(21.4)50.76<0.001
CVDa40(19.4)132(26.6)164(26.9)622(29.4)10.390.016
透析龄(月)c63(44,88)62(41,91)69(45,104)65(45,92)11.270.010
URR(%)c33.8(29.5,37.5)32.3(27.8,36.3)31.7(27.3,36.1)31.7(27.5,36.4)9.530.023
血红蛋白(g/L)b106±20107±21109±23106±221.830.139
白蛋白(g/L)c40.6(38.1,43.1)39.5(37.4,42.3)39.9(36.7,42.9)40.2(37.5,42.8)1.950.119
前白蛋白(mg/L)c293(222,348)299(242,361)296(228,344)307(250,358)5.740.125
总胆固醇(mmol/L)c4.10(3.16,4.52)3.99(3.41,4.77)3.93(3.27,4.65)3.73(3.19,4.42)15.660.001
AMC(mm)c221(202,241)220(202,236)215(197,232)217(199,235)5.390.145
BMI(kg/m2c24.5(21.5,26.6)22.6(20.5,24.9)22.5(20.3,24.8)22.0(19.8,24.5)58.49<0.001
蛋白摄入量(g·kg-1·d-1c0.60(0.42,0.81)0.61(0.42,0.83)0.63(0.43,0.86)0.68(0.46,0.94)3.290.003
血尿酸(mmol/L)c429(337,496)404(337,490)426(348,505)440(361,518)19.62<0.001
校正钙(mmol/L)c2.11(1.95,2.26)2.18(2.03,2.33)2.18(2.03,2.36)2.16(1.99,2.31)18.24<0.001
血磷(mmol/L)c1.70(1.36,2.25)1.60(1.30,2.01)1.70(1.35,2.09)1.73(1.36,2.17)8.060.045
hs-CRP(mg/L)c30.6(12.8,102.8)31.0(15.1,67.6)26.1(10.4,69.6)22.3(9.3,56.8)12.130.007
甘油三酯(mmol/L)c1.33(0.96,2.22)1.43(1.00,2.10)1.55(1.10,2.25)1.45(1.02,2.16)3.990.263
LDL(mmol/L)c2.21(1.58,2.69)2.33(1.79,2.82)2.22(1.62,2.78)2.02(1.61,2.51)28.94<0.001
HDL(mmol/L)c1.15(0.91,1.38)1.11(0.96,1.40)1.10(0.89,1.34)1.12(0.90,1.37)2.820.420
蛋白质能量消耗a80(38.8)136(27.4)157(25.7)360(17.0)78.95<0.001
全因死亡a33(16.0)60(12.1)71(11.6)164(7.7)24.72<0.001

注:a例(%);bx¯±scMQ1Q3);CVD为心脑血管疾病;URR为尿素下降率;AMC为上臂肌围;BMI为体质指数;hs-CRP为超敏C反应蛋白;LDL为低密度脂蛋白;HDL为高密度脂蛋白

三、HP治疗对MHD患者PEW发生的影响

MHD患者PEW的总体发生率为26.0%(1 204/4 623),HD组和HD+HP组PEW发生率分别为39.1%(471/1 194)、21.4%(734/3 429)(表1)。将是否发生PEW作为因变量,临床特征资料作为自变量纳入多因素 logistic回归模型分析PEW的影响因素,结果显示,女性(OR=2.48,95%CI:1.55~3.95,P<0.001)、糖尿病(OR=1.75,95%CI:1.08~2.83,P=0.024)、hs-CRP(OR=1.02,95%CI:1.01~1.03,P=0.003)是PEW发生的危险因素。接受HD+HP治疗(OR=0.51,95%CI:0.31~0.87,P=0.003)、甘油三酯水平升高(OR=0.62,95%CI:0.48~0.80,P<0.001)是PEW的保护因素(表3)。进一步采用多因素Cox比例风险回归模型分析结果显示,2次/月(HR=0.40,95%CI:0.17~0.95,P=0.037)、3次/月(HR=0.44,95%CI:0.23~0.85,P=0.014)和4次/月(HR=0.54,95%CI:0.34~0.85,P=0.008)HP治疗频率,以及HA130(HR=0.57,95%CI:0.36~0.89,P=0.014)和HA230(HR=0.30,95%CI:0.15~0.63,P=0.001)灌流器类型对MHD患者PEW的发生具有保护作用(表4)。

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表3

维持性血液透析患者蛋白质能量消耗影响因素的多因素logistic回归分析结果

表3

维持性血液透析患者蛋白质能量消耗影响因素的多因素logistic回归分析结果

变量β值SE

Wald

χ2

OR值(95%CIP
女性0.9060.23914.4002.48(1.55~3.95)<0.001
糖尿病0.5570.2465.1081.75(1.08~2.83)0.024
hs-CRP0.0200.0078.6691.02(1.01~1.03)0.003
血液灌流-0.6660.2666.2790.51(0.31~0.87)0.012
甘油三酯-0.4840.13213.3890.62(0.48~0.80)<0.001

注:hs-CRP为超敏C反应蛋白;多因素logistic回归分析纳入变量包括:年龄、性别、透析龄、高血压、糖尿病、心脑血管病史、血红蛋白、钙、磷、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、握力和hs-CRP;因变量为蛋白质能量消耗(是=1,否=0);自变量中,hs-CRP、甘油三酯为连续型变量,性别以男性为参照,糖尿病、血液灌流以“无”为参照

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表4

HP治疗频率及灌流器容量类型对MHD患者PEW影响的多因素Cox回归分析结果

表4

HP治疗频率及灌流器容量类型对MHD患者PEW影响的多因素Cox回归分析结果

变量HR值(95%CIP
频率
HD1.00
HD+HP 1次/月0.63(0.14~2.72)0.531
HD+HP 2次/月0.40(0.17~0.95)0.037
HD+HP 3次/月0.44(0.23~0.85)0.014
HD+HP 4次/月0.54(0.34~0.85)0.008
型号
HD1.00
HD+HP1300.57(0.36~0.89)0.014
HD+HP2300.30(0.15~0.63)0.001
HD+HP其他0.13(0.02~1.00)0.050

注:HP为血液灌流;MHD为维持性血液透析;PEW为蛋白质能量消耗;HD为血液透析;校正因素包括年龄、性别、透析龄、高血压、糖尿病、心脑血管病史、血红蛋白、血钙、血磷、甘油三酯、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、超敏C反应蛋白和血尿酸

四、HP治疗对MHD患者生存率的影响

研究随访33(24,48)个月,最长随访87个月,失访率12.6%(772/6 131)。全因死亡率为11.3%(521/4 623),HD组全因死亡率为16.1%(192/1 194),HD+HP组9.6%(329/3 429)(表1)。不同HP治疗频率组中,1次/月组全因死亡率为16.0%(33/206)、2次/月组为12.1%(60/496)、3次/月组为11.6%(71/610)和4次/月组为7.7%(164/2 117)(表2)。不同灌流器容量类型中,HA130组的全因死亡率为10.0%(291/2 898)、HA 230组为3.6%(15/417),其他类型灌流器组为19.3%(22/114)。Kaplan-Meier分析结果显示HP治疗频率4次/月组(χ2=36.78,P<0.001)和HA230灌流器组(χ2=9.46,P=0.002)MHD患者生存率最高(图1, 2, 3)。

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图1
维持性血液透析患者HD组与HD+HP组的Kaplan-Meier生存曲线
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注:HD为血液透析;HP为血液灌流

图1
维持性血液透析患者HD组与HD+HP组的Kaplan-Meier生存曲线
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图2
不同频率血液灌流治疗组患者的Kaplan-Meier生存曲线
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注:HD为血液透析;HP为血液灌流

图2
不同频率血液灌流治疗组患者的Kaplan-Meier生存曲线
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图3
不同灌流器容量类型治疗组患者的Kaplan-Meier生存曲线
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注:HD为血液透析;HP为血液灌流

图3
不同灌流器容量类型治疗组患者的Kaplan-Meier生存曲线
讨论

近年来,国内外多项临床指南和专家共识已将CKD患者的营养状况评估纳入常规诊疗实践中6, 7, 8, 9, 10。但是,由于PEW的发病机制复杂,口服营养补充剂可能只是营养干预的第一步11,揭示非特异性治疗方法如HP可能改善MHD患者PEW的发生。

国内外研究报道CKD患者PEW发生率为18%~80%,因评估方法众多,导致其差异较大5。本研究采用目前较为推荐的ISRNM2008诊断标准评估MHD患者PEW发生率为26.0%,与国内几项单中心研究基本一致。多因素logistic回归分析结果发现,女性、糖尿病和hs-CRP是MHD患者发生PEW的危险因素,相反,接受HD+HP治疗和甘油三酯水平升高是其保护因素。糖尿病及促炎细胞因子对PEW的影响已是国内外研究的共识12。但是,性别是否会影响PEW尚无统一定论。本课题组前期研究发现女性MHD患者基础代谢率相对减低,经瘦体重校正后性别差异消除13。一项孟德尔随机化研究发现调节性别差异的性激素结合球蛋白水平升高与男性CKD进展风险降低和较好的肾功能有关,提示性别差异也可能是影响PEW发生的重要因素14。值得注意的是,肥胖对CKD和终末期肾病患者有意想不到的保护作用而不是有害作用,即“肥胖悖论”15。本研究结果显示甘油三酯水平升高是PEW的保护因素,与“肥胖悖论”相吻合,进一步提示干预PEW和营养不良是降低透析患者死亡风险的重要策略。

灌流器的吸附剂是中性吸附树脂,HA230灌流器树脂孔径允许清除相对分子质量500~10 000的亲脂疏水性及蛋白结合毒素分子,主要用于百草枯及有机磷中毒16, 17。因尿毒症毒素具有高白蛋白结合性,HD即使使用高通量膜也不能有效去除蛋白质结合的尿毒症毒素18。由此,本课题组推测灌流器HA230能够很好地吸附具有高蛋白结合性的毒素。本研究首先观察到HD+HP组相较于HD治疗组的PEW发生率明显减少,主要表现在改善了PEW诊断指标,如白蛋白、前白蛋白、AMC、BMI、DPI;同时还发现,基于课题组前期研究确认的PEW预测指标如低尿酸和低血磷水平等也有明显的改善。Cox比例风险回归分析及生存分析进一步发现,经临床特征变量校正后,每月2~4次的HD+HP治疗以及灌流器HA130、HA230均能改善PEW的发生风险,降低全因死亡风险,但未发现随着HP治疗频率的增加PEW发生风险逐渐减小的剂量依赖关系。本研究为如何衡量HP对MHD患者PEW的疗效和有效性,确认患者最佳和安全的HP剂量提供了有利的循证医学证据支持。

尽管本研究采用前瞻性多中心大样本量的队列研究观察了HP对MHD患者PEW的影响,但仍存在一定的局限性。首先,选取特定人群、靶向特定标志物的吸附作用是现有HP临床研究较为普遍的研究模式19,而本研究中PEW是多种发病因素的综合表现,不能单凭某一指标的升降判断HP改善PEW的疗效。其次,未能获得HP治疗处方的精准信息,如每例患者每年HP治疗的总次数,取而代之的是问卷调查中的治疗频率作为研究变量。由此,尚不能分辨出HP改善PEW发生风险的非剂量依赖关系是由于透析清除营养增多还是HP治疗频率高估了治疗总次数引起的。

综上所述,每月2~4次的HP(HA130、HA230)联合HD治疗可显著降低MHD患者PEW和全因死亡风险。本研究结果为终末期肾病患者获得最佳和安全的HP治疗开拓了新的思路。

引用本文:

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利益冲突
利益冲突:

所有作者均声明不存在利益冲突

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