慢性肾脏病（CKD）相关的营养不良，即蛋白质能量消耗（PEW）是终末期肾病（ESKD）患者疾病进展和预后的可治疗因素之一^［1］。结合笔者课题组前期系列的基础与临床研究，本文归纳了维持性血液透析（MHD）患者PEW的流行病学、病理生理学机制、诊断与评估及治疗策略，为临床医生和相关卫生保健工作者提供最新信息。

2008年国际肾脏营养和代谢学会（ISRNM）将尿毒症营养不良、蛋白质-能量营养不良、营养不良-炎症复合综合征及营养不良-炎症性动脉粥样硬化综合征等与CKD营养不良相关的表现统一命名为“PEW”，定义为CKD患者出现肌肉组织合成与分解代谢异常、脂肪组织和能量的消耗或营养不良和（或）微炎症状态^［2］。

PEW在MHD患者中发生率报道不一。一项荟萃分析使用主观全面营养评估（SGA）和营养不良-炎症评分（MIS）系统评估来自10个国家90项研究中MHD患者PEW的发生率为28%~56%^［3］。根据ISRNM2008诊断标准，北京单中心透析患者PEW发生率为29.6%^［4］，笔者课题组23家血液透析中心透析患者PEW发生率为26.0%，且合并PEW者的病死率明显高于非PEW患者（17.6%比14.2%）。大量研究已表明，PEW与MHD患者不良临床预后密切相关。一项对330例透析患者的研究发现，肌肉质量和力量的减少使MHD患者5年全因死亡风险增加93%（HR=1.93，95%CI：1.01~3.73）^［5］。低体质指数（BMI）、低白蛋白血症、透析前低血清肌酐与患者心血管事件和感染相关的死亡率增加明显相关。笔者课题组PEW队列研究还显示，内脏脂肪指数、脂肪积累产物、身体形态指数、圆锥指数等脂质代谢指标可预测MHD患者的全因死亡风险和认知障碍风险^{［6, 7, 8］}，而肌肉指数和脂肪指数等可预测MHD患者透析间期低血压的发生^［9］。在校正多项混杂因素（共病、炎症和营养不良等）后，肥胖和BMI的增加可能与透析患者生存率的提高有关，这与以往肥胖引起心脑血管事件及死亡风险增加的结论相悖，形成“肥胖悖论”或“反向流行病学”^［10］。进一步提示，对肥胖悖论的转化研究可能有助于寻找提高生存率的创新疗法。

骨骼肌减少症被认为是PEW发病机制的关键环节。许多因素可以引起CKD患者营养与代谢状态异常，慢性肾脏病骨矿物质代谢紊乱（CKD-MBD）的直接诱导和下丘脑能量中枢的神经体液功能异常促进机体蛋白质分解代谢增强、骨骼肌消耗增加，加速PEW的发生发展。

1. CKD-MBD对PEW的直接诱导作用：随着肾功能下降，肾脏排泄磷减少，血磷升高，促使成纤维生长因子23（FGF23）和甲状旁腺素失代偿分泌增加，进而导致继发性甲状旁腺功能亢进。引起CKD-MBD的这些环节又能进一步导致营养不良和微炎症状态。高水平甲状旁腺素通过甲状旁腺素受体1诱导白色脂肪转变为棕色脂肪组织，增加CKD小鼠能量消耗和肌肉萎缩^［11］。体外研究发现，FGF23加速肝细胞C-反应蛋白和白细胞介素6的合成^［12］。这些结果表明CKD-MBD可直接诱导PEW发生，导致肌肉减少和虚弱，骨折风险进一步增加。而营养不良和炎症反过来会加重CKD-MBD，形成恶性循环。因此，有必要同时控制血液透析患者的CKD-MBD和营养不良-炎症综合征。

2. 下丘脑能量中枢神经体液功能障碍：尿毒症毒素蓄积导致包括大脑在内的多个器官功能障碍，表现为交感神经过度活跃、压力反射功能障碍和循环抗利尿激素慢性升高。强化血液透析可以改善肾衰竭患者的交感神经过度活跃和压力反射的敏感性，这表明尿毒症毒素参与了CKD患者持续的自主神经功能障碍^［13］。同样，CKD患者下丘脑能量调节肽如神经肽Y、刺鼠肽基因相关蛋白、α-促黑色素细胞激素水平较健康人和强化血液透析患者明显减低，食欲减退^［14］。抗衰老蛋白klotho在心脏、大脑和肾脏中高表达具有重要的保护作用。本课题组研究发现，循环中klotho不足与糖尿病透析患者合并PEW状态有关，在糖尿病肾病小鼠下丘脑和肾脏组织中也表现出klotho蛋白表达降低的现象。侧脑室注射重组klotho蛋白通过下调抗利尿激素，经神经内分泌途径到达肾脏，与抗利尿激素受体1A结合通过腺苷酸活化蛋白激酶增加磷酸化内质网锚定蛋白的活性，改善糖尿病肾病肾小管异位脂肪沉积^［15］。这些结果提示下丘脑和肾脏之间可能存在神经内分泌回路促进蛋白质、能量、脂质代谢紊乱。

3. 骨骼肌消耗：骨骼肌消耗是PEW与虚弱、肌少症和恶病质之间存在的共同组分。促进蛋白质合成代谢的信号通路胰岛素样生长因子1和肌生成抑制素通路参与骨骼肌减少。miRNAs通过靶向这些信号通路中的多个蛋白发挥重要作用。miRNA-486和miRNA-26a能抑制同源性磷酸酶-张力蛋白（PTEN）和转录因子叉头盒O（FoxO）；miRNA-23a抑制PTEN、肌肉环状指基因1和肌肉萎缩盒f基因。在CKD中，这些miRNAs的表达水平显著降低，导致蛋白质降解增强。相反，过表达miRNA-23a和miRNA-27a会降低胱天蛋白酶3和7的激活，增加肌肉再生标志物^［16］。

《中国慢性肾脏病营养治疗临床实践指南（2021版）》^［17］建议将营养状况的评估纳入透析患者的常规监测中，建议每2~4周监测1次，稳定期每3个月监测1次。营养状况评估依赖于体格检查、营养摄入评估和各种营养筛查评估方法。后者包括主观评价如SGA、健康调查简表（SF-36）中有关物理活动的特定问题，也包括客观识别肌肉质量减少和肌肉力量下降的方法，如人体测量指数、身体成分评估或握力测试等，以及非临床实践常规的方法，如磁共振成像、CT、总氮水平等。目前临床上人体成分评估的金标准是双能X射线吸收仪，而常用的方法是将SGA与生物电阻抗测量法相结合进行评估。此外，还可测量生化指标，如血清白蛋白、前白蛋白、蛋白质分解代谢率和微量营养素等。

本课题组研究发现，腰围、腰臀比及高甘油三酯腰围表型等是评估内脏肥胖的有效指标，在动脉粥样硬化风险评估中优于腹部脂肪指数，特别是在40岁或以上相对瘦弱的MHD患者^［18］。应用生物电阻抗测量法检测身体成分如体细胞质量指数、细胞内外水分比、瘦体重及静息代谢等在评估MHD患者PEW中可发挥重要作用^{［19, 20, 21］}。另外，与机体多种代谢途径相关的生化指标，如血清间接胆红素、甲状旁腺素、血清同型半胱氨酸水平的降低也与透析患者PEW相关^{［22, 23, 24］}。值得注意的是，尽管PEW诊断标准中没有炎症细胞因子的改变情况，但是血小板淋巴细胞比值和中性粒细胞淋巴细胞比值等体现免疫炎症细胞功能的指标及红细胞分布宽度同样能够预测PEW^{［25, 26］}。目前尚无一种方法或单一指标能够及时检测营养状况的变化并跟踪这种变化。

2008年ISRNM制定的PEW标准是目前较为广泛应用的诊断标准。主要包括：（1）血生化指标：血清白蛋白<38 g/L，前白蛋白<300 mg/L，血清胆固醇<2.6 mmol/L；（2）体质量：BMI<23 kg/m²（3个月内体重减少>5%或6个月内>10%），身体脂肪百分比<10%；（3）肌肉量：肌肉消耗（3个月内>5%或6个月内>10%），上臂中部肌围减少（比参照人群的第50百分位数减少>10%）；（4）膳食摄入量：透析患者至少持续2个月蛋白摄入量<0.8 g·kg^-1·d^-1，或至少持续2个月能量摄入<25 kcal·kg^-1·d^-1（1 kcal=4.184 kJ）。专家组建议临床诊断PEW时，以上4大项中至少满足3项，每个大项中至少满足1小项，每项标准在不同的时间至少测量3次^［27］。

优化营养摄入、增加蛋白质合成激素、清除尿毒症毒素蓄积、降低炎症因子水平、改善食欲及适度的运动锻炼和康复治疗等综合管理方法，可能能够改善PEW。虽然目前有数项研究正在进行中，但尚无预防或减轻骨骼肌减少症有效的治疗方法。

1. 优化营养摄入：由营养师指导的饮食咨询是预防和管理CKD中PEW的关键。如果饮食咨询本身不能满足透析患者每日能量（25~35 kcal/kg）和蛋白质（1.0~1.2 g/kg）摄入需求时，添加口服营养补充剂（ONS）是营养干预的第一步。一项多中心、开放标签的随机对照试验证实，连续6个月每天接受含280 kcal能量的非蛋白质补充剂能够显著增加SGA评分、BMI和上臂肌围，改善MHD合并PEW患者的营养状况^［28］。进一步营养支持应包括肠内营养或肠外营养。对无法耐受ONS的MHD患者在透析间期补充以鱼油为基础的肠外营养3个月后，可显著改善血清白蛋白、体重、自发口服摄入量和MIS评分^［29］。

2. 潜在靶点的干预治疗：（1）促进骨骼肌生长：由于肌肉生成抑制素是肌肉减少症相关的主要因素之一，肌肉生成抑制素信号抑制剂正在研发中。Bimagrumab是激活素Ⅱ型受体（ActRⅡ）的单克隆抗体，可阻断肌肉生长抑制素与受体结合的相互作用。目前，有多项2期临床研究将Bimagrumab应用于2型糖尿病肥胖、包涵体肌炎及患有肌少症的社区老年人，虽已获得良好的药物安全性数据，但尚未获得促进肌肉蛋白质合成的有效证据^［30］，且对透析合并PEW患者的疗效尚不清楚。（2）清除尿毒症毒素：胃肠道内的尿毒症毒素如硫酸吲哚酚和硫酸对甲酚在CKD患者的血液中含量丰富，口服球形碳颗粒AST-120（kreremzin^®）可吸附尿毒症毒素及其前体，使其随粪便排出，延缓肾脏病进展，并有可能改善骨骼肌减少症^［31］。最新临床研究及本课题组研究还证实，血液灌流联合血液透析治疗通过吸附作用可降低甲状旁腺素和β2-微球蛋白水平，减少蛋白结合毒素的蓄积，可有效改善MHD患者PEW^［32］。近年来，粪菌移植恢复肠道菌群平衡改善肾脏疾病的技术也逐渐成为新兴治疗策略^［33］。（3）其他治疗：酰基胃饥饿素和聚乙二醇化瘦素受体拮抗剂可改善食欲，同时增加肌肉质量并增强肌肉线粒体激活，减缓肌肉损耗^{［34, 35］}。基于外泌体递送特异性miRNA-23a和miRNA-27a靶向肌肉消耗信号通路的基因疗法可以增强治疗功效和安全性^［16］。

3. 运动锻炼：除了药物和营养干预外，建议进行运动干预，可改善CKD患者与健康相关的生活质量和延迟肌肉损耗。推荐透析或非透析CKD患者进行单独或联合有氧运动和抗阻力运动。然而，多项研究发现，抗阻力训练对MHD患者肌肉质量改善的结果不一致，仍需进一步探寻抗阻力训练的获益人群及最佳运动处方（频率、强度、时间和类型）^［36］。

4. 物理康复疗法：物理康复疗法如神经肌肉电刺激、体外冲击波治疗和光生物调节疗法可以作为一些替代疗法，靶向透析患者的肌肉损耗。然而，物理康复疗法属于被动干预，不作为常规推荐。

综上所述，维持性血液透析患者发生PEW的风险较高。因此，有必要对营养状况进行定期和系统的评估，以建立早期的PEW诊断。尽管PEW的病因复杂，但其中许多因素都与骨骼肌消耗、能量和蛋白质摄入量减少有关。营养治疗是防治CKD并发症的基础，定期营养咨询并优化营养支持疗法可以改善PEW的许多症状。在透析间期给予口服营养补充剂和肠外营养是安全的，应予以鼓励。