新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的变异株奥密克戎（Omicron）大流行阶段再感染率显著增加。本文概述了SARS-CoV-2再感染定义、比例、严重性等流行病学特征、既往感染和疫苗接种与再感染的关系。结果发现，再感染距首次感染的时间间隔一般>90 d；Omicron再感染的比例显著高于既往变异株，再感染的次数可超过两次；其发生与既往感染情况、年龄、基础病史、职业等危险因素有关。相比既往变异株，再感染Omicron后的严重性有待评估。既往感染可预防再感染，感染同一类变异株后可提供更高的保护作用；接种疫苗后再感染的风险降低。本综述提供的数据主要参考国外研究结果，可能不完全适用于当前我国目前的流行状态和防控工作，建议大力促进第二剂次加强针接种和相关医疗卫生资源的生产储备，倡导已感染者做好个人防护，减小再感染风险。
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新型冠状病毒（SARS-CoV-2）的变异株奥密克戎（Omicron）在2021年11月从多国发现，目前是SARS-CoV-2大流行的优势变异株。截至2022年12月18日，Omicron已经从BA.1到BA.5这5个分支演变为709个亚分支，其中已产生72株重组病毒。Omicron特点是抗原位点易突变，免疫逃逸能力极强，再感染的现象更加普遍。再感染是许多呼吸道病原感染的显著特征［1］，比如流感病毒可季节性流行并导致多次再感染。2020年以来，欧美、非洲等国家和地区均报告了再感染案例［2, 3, 4, 5］，且Omicron大流行阶段再感染率显著增加。2022年12月以来，中国各地经历了Omicron流行高峰，目前发病水平低，但人口基础大、流动性强，部分人群存在再感染风险。提早开展再感染特征分析，有利于预测未来的发展形势并开展相关应对准备。已有研究阐述SARS-CoV-2再感染的发生、定义、再感染发生率及临床特征［6］。本文将继续补充再感染发生的时间、严重性、比例等相关流行病学研究证据。
再感染指个体在生命期中多次受到同一病毒的感染［1］。SARS-CoV-2再感染在不同的研究中存在差异，一般指PCR检测或抗原检测呈阳性≥2次；欧洲、美国疾病预防控制中心和已发表的研究对再感染的时间间隔定义不同，一般与上一次检测呈阳性的时间间隔在≥30［7］~90 d［8, 9］。
再感染距首次感染的时间间隔一般>90 d，部分Omicron再感染可<60 d。来自英国2020年4月至2021年7月的研究发现，部分再感染发生在第一次感染后3~6个月（20.6%），大多数发生在初次感染后≥9个月（46.4%）［10］。一项基于2020年3月至2022年6月的队列研究发现，在再感染者中，第一和二次感染的时间中位数分布为191（127，330）d，第二和三次感染的时间为158（115，228）d［9］。基于2021年4月至2022年1月的研究显示，再感染的时间间隔差异有统计学意义，16.5%的再感染病例出现在首次感染后3~6个月，36.7%在6~12个月后再感染，46.8%超过12个月后再感染［11］。初次感染时间距今越早，再感染Omicron的可能性就越高［7］。在再感染时间>12个月的人群中，3.4%再感染了Delta株，96.6%再感染了Omicron［11］。中国针对原始株的小样本研究发现两次感染之间的间隔为19~57 d12］，提示中国人群密集或易感状态不同，再感染发生的时间可能比预计提前。法国针对不同Omicron变异株的再感染研究显示26.6%再感染者两次感染时间间隔≤90 d，14.9%两次感染时间间隔<60 d［13］。丹麦一项基于小样本的预印本研究发现Omicron BA.2再感染可发生在BA.1感染后20~60 d［14］。关于再感染次数，一项基于2020年3月至2022年6月的队列研究发现，有8.45%的人出现再感染，在再感染者中，92.8%有2次感染，6.3%有3次感染，0.9%有4次或更多感染［9］。
Omicron再感染的比例高于既往变异株。一项在2020年2月7日至2022年3月6日的法国大规模筛查中发现，在多变异株混合流行、Alpha、Delta大流行阶段，SARS-CoV-2的再感染率分别为0.2%、0.3%和1.5%，而Omicron再感染率上升至6.8%［15］。一项纳入91项研究的荟萃分析发现，首次感染≥12个月后，再感染率为0.66%；在Omicron大流行的前3个月，再感染率达到3.31%［16］。
再感染的发生与既往感染史、年龄、基础病史、职业、个人防护习惯等因素有关。来自英国的基于2020年4月至2021年7月的研究发现，再感染者中30~39岁比例最高（29.7%）［10］。基于Omicron大流行前的研究的荟萃分析表明，既往感染过SARS-CoV-2者可能会再次感染，与既往未感染者相比，其感染风险更低［17］。Omicron大流行初期，冰岛再感染的比例为11.5%，18~29岁的人群中最高（构成比为15.1%），可能与年轻人流动性高相关［7］。>65岁者若有吸烟史或患有许多基础疾病，再感染风险依然很高［18］。意大利一项回顾性研究调查了2021年9月至2022年5月的初次感染和再感染情况，发现慢性肾功能衰竭、心血管疾病、支气管肺病、神经病和自身免疫性疾病者患者二次感染的风险增加［19］。印度针对医护人员的研究发现，在之前感染过SARS-CoV-2的医护人员中，再感染率为28.4%，发病强度为每天45.6人/10 000人（95%CI：42.9~48.5）［20］。与教师/科学家/研究人员、学生、行政和文职人员相比，医护人员再感染风险显著增加，调整后的风险比（aHR）为3.00（95%CI：2.14~4.21），这可能与医护人员的高职业暴露属性相关。美国2020年7月至2022年4月基于SARS-CoV-2职业高暴露人群前瞻性队列研究显示，再感染的危险因素包括未接种疫苗（接种2和3剂mRNA疫苗aHR值分别为0.57和0.54）、不经常佩戴口罩（参考戴口罩时间大于平均报告时间，aHR=1.39）、首次感染时间超过1年（参考首次感染时间不足1年，aHR=1.63）、种族为非西班牙裔黑人（参考非西班牙裔白人，aHR=2.14）［21］。此外，首次感染后免疫力不足的康复期患者可发生再感染，自然感染后即使诱导体液免疫应答产生了中和抗体，也会发生再感染［12］。随着SARS-CoV-2持续快速变异，不同人群的再感染风险可能会发生变化，需要持续追踪和监测［17］。
在流行病学中，再感染后的疾病严重性通常使用与住院、病死相关的指标衡量，目前关于新冠再感染严重性研究结果异质性较大，差异的原因可能与不同优势变异株流行或人群的免疫功能有关［22］，仍需要更多的证据支持。
部分基于Omicron大流行之前的研究认为再感染后的严重性很低，或与首次感染相比致病力不变：纳入91项研究的荟萃分析发现，再感染后总体重症/病死率非常低（2/万~7/万）［16］。英国基于2020年4月至2021年7月的研究发现［10］，大多数（35.7%）再感染者在两次感染期间均无症状，整体严重程度较轻，只有6.6%的再感染者需要住院治疗。塞尔维亚一项观察性研究显示，2020年3月至2022年1月，5.49%的人出现再感染，大多数再感染（86.77%）发生在2022年1月（Omicron大流行期间），99.17%的再感染者表现为轻症，再感染者住院率为1.08%，病死率为0.15%［23］。法国一项基于2020年3月19日至2021年8月24日回顾性病例对照研究发现首次感染和再感染的住院率、重症率差异均无统计学意义［24］。墨西哥2020年3至12月的同类型研究也发现住院率差异无统计学意义［25］。
也有一部分研究认为再感染后严重性增加，可能与免疫功能障碍、抗体依赖性增强（ADE）有关［22］。一项系统综述发现，2019年1月至2021年3月期间，再感染者依然常见乏力（62.9%）、肌肉酸痛（62.9%）和头痛（61.1%）症状［26］。美国一项2020年6月至2021年2月的回顾性队列研究发现女性累积再感染风险比男性更高（HR=1.579）［27］。Omicron大流行以来关于严重性的研究数据有限，既往研究已概述再感染进一步增加急性期和急性期后出现后遗症、住院和死亡的风险［6］。基于2020年6月至2022年6月覆盖美国580万人的队列研究表明，再感染后每6个月全因死亡超额负担为19.33/1 000人（95%CI：15.34/1 000人~23.82/1 000人），超额住院负担为100.19/1 000人（95%CI：92.53/1 000人~108.25/1 000人），再感染者的健康损失累积风险和超额疾病负担随着感染次数的增加而增加［9］。俄罗斯小样本回顾性研究发现，再感染者发生重症的风险与体内存在低亲和力IgG（IgG of low avidity，AI）显著相关，低亲和力IgG患者（AI≤40%）发生重症的概率为89.0%±20.5%，而有高亲和抗体（AI≥50%）者再感染后表现为轻症的概率为94.0%±7.9%，提示低亲和力IgG没有发挥中和效应，可能介导了ADE的发生［28］。
在Delta和Omicron大流行前，与未接种疫苗、既往未感染的个体相比，已感染者在感染后7个月内对有症状的再感染具有很强的保护作用［29］。丹麦一项全国性的病例对照研究显示，在3针疫苗接种者中，既往Omicron感染可对BA.5和BA.2再感染提供高度保护［30］。卡塔尔基于2022年5—7月的研究发现如果既往感染了Omicron大流行之前的毒株（如Delta），则对有症状的Omicron BA.4/5再感染的保护效果为35.5%（95%CI：12.1%~52.7%）；对BA.4/5再感染的整体保护效果为27.7%（95%CI：19.3%~35.2%）［31］。如果既往感染的是Omicron流行后的毒株（如BA.1或BA.2），则对有症状的Omicron BA.4/5再感染的保护效果为76.2%（95%CI：66.4%~83.1%），对BA.4/5再感染的整体保护效果为78.0%（95%CI：75.0%~80.7%）。总之，如果既往感染的新冠毒株是Omicron之前的毒株，则对Omicron BA.4/5再感染的保护作用不大；但如果既往感染的是Omicron流行后的毒株，如BA.1/2，则对再感染BA.4/5具有一定保护效果。可能是因为Omicron毒株可特异性逃逸原始株感染和疫苗接种所诱导的中和抗体［32］。
以色列一项基于2021年3—11月的回顾性队列研究发现，康复期患者接种疫苗后发生再感染的风险低于未接种疫苗者，接受至少1剂BNT162b2疫苗后，对预防16~64岁再感染的效果为82%（95%CI：80%~84%），对≥65岁再感染的保护效果为60%（95%CI：36%~76%）［33］。Omicron大流行前的一项荟萃分析发现，接种疫苗后的再感染率较低（0.32%，未接种疫苗的人为0.74%）［16］。英国的研究发现，自然感染后接种疫苗者不太可能出现有症状的再感染（OR=0.71，P=0.004）［10］。基于2020年1月至2021年5月英国监测数据研究发现［9］，与初次感染相比，接种至少1剂疫苗后，高危人群和50岁以下人群再感染时住院率分别降低了62%（95%CI：39%~74%）和58%（95%CI：24%~77%）。在Omicron大流行初期，冰岛接种了1剂或未接种SARS-CoV-2疫苗的人中，11.7%的人再次感染，而接种至少2剂次疫苗者中，10.9%的人发生再感染［7］。
再感染的特点可能因既往感染不同变异株而有所差别，但基于人群的大规模研究大多未划分详细的变异株类型［31，34, 35, 36］。有研究提示既往感染原始株、Alpha、Beta、Delta对再感染的保护作用差异可能并不大［36］，但既往感染Omicron对再感染的效果还有待更多证据补充。有少数小样本研究对既往感染和再感染的变异株划分了详细的株系［13］，整体发现，既往感染Omicron既往变异株（不分类）对再感染有症状的Omicron（BA.4/5）保护作用降低［37］；既往感染Omicron亚型对再感染有症状的Omicron保护作用较高；Omicron（BA.1/2/4/5）不同亚型的再感染率依次增加；自然感染和疫苗接种预防再感染的保护作用最高［35］（表1）。
基于不同新型冠状病毒变异株的既往感染和再感染特点
基于不同新型冠状病毒变异株的既往感染和再感染特点
| 既往感染情况 | 再感染毒株 | 再感染比例（%） | 再感染时间间隔［d，M（Q1，Q3）］ | 预防有症状的再感染［%（95%CI）］ | 预防再感染后 重症/危重症/死亡［%（95%CI）］ |
|---|---|---|---|---|---|
| 既往变异株（不分类），不含疫苗接种［34］ | Alpha | 0.6 | - | 95.3（66.0~99.3） | 69.4（-143.6~96.2） |
| 既往变异株（不分类），不含疫苗接种 | Beta | 1.1 | - | 85.4（72.4~92.2） | 88.0（50.7~97.1） |
| 既往变异株（不分类），不含疫苗接种 | Delta | 1.1 | - | 90.2（81.9~94.6） | 100.0（43.3~100.0） |
| 既往变异株（不分类），不含疫苗接种 | Omicron | 7.2 | - | 61.9（48.2~72.0） | 87.8（47.5~97.1） |
| 既往变异株（不分类），且未接种疫苗［35］ | Omicron（BA.1） | - | - | 50.2（38.1~59.9） | 100.0（15.1~100.0） |
| 既往变异株（不分类），且接种2剂次BNT162b2 疫苗 | Omicron（BA.1） | - | - | 51.7（43.5~58.7） | 96.2（37.7~99.8） |
| 既往变异株（不分类），且接种3剂次BNT162b2 疫苗 | Omicron（BA.1） | - | - | 74.4（63.4~82.2） | 100.0（30.6~100.0） |
| 既往变异株（不分类），且未接种疫苗 | Omicron（BA.2） | - | - | 46.1（39.5~51.9） | 73.4（0.2~92.9） |
| 既往变异株（不分类），且接种2剂次BNT162b2 疫苗 | Omicron（BA.2） | - | - | 55.1（50.9~58.9） | 97.8（82.6~99.7） |
| 既往变异株（不分类），且接种3剂次BNT162b2 疫苗 | Omicron（BA.2） | - | - | 77.3（72.4~81.4） | 100.0（82.6~100.0） |
| 既往变异株（不分类）［36］ | Omicron（BA.4/5） | 16.5 | 496（453~711） | 38.1（27.7~46.9） | - |
| Omicron（BA.2/BA.4/BA.5） | Omicron（BA.4/5） | 6.8 | 184（168~195） | 84.5（81.1~87.2） | - |
| Omicron（BA.1）［13］ | Omicron（BA.2） | - | 82（64~103） | - | - |
| Omicron（BA.1） | Omicron（BA.4） | - | 167（156~177） | - | - |
| Omicron（BA.1） | Omicron（BA.5） | - | 169（155~181） | - | - |
| Omicron（BA.2） | Omicron（BA.5） | - | 86（56~110） | - | - |
| Delta［37］ | Omicron（BA.1） | - | 47（41~52） | - | - |
| Omicron（BA.1） | Omicron（BA.2） | - | 40（26~53） | - | - |
注：BNT162b2疫苗为mRNA疫苗
目前，全球有超过50亿人至少感染过1次SARS-CoV-2［38］。新冠大流行尚未结束，感染人数持续增加。Omicron新毒株BQ.1、BQ.1.1、XBB和XBB.1.5是迄今为止免疫逃逸能力最强的毒株，已接种SARS-CoV-2疫苗者（包括二价疫苗）无论是否有新型冠状病毒既往感染史，其血清都难以被中和，因此可能会进一步导致突破性感染和再感染人数激增［39］。与BQ.1.1和XBB/XBB.1相比，XBB.1.5与人血管紧张素转化酶2（ACE2）结合亲和力更高，免疫逃逸能力更强［40］，截至2023年2月4日，美国XBB1.5流行占比已达66.4%［41］。我国本土已监测到BQ.1、BQ.1.1、XBB，虽尚未造成本土传播，但分析再感染是否带来额外的风险至关重要。本文概述了再感染相关研究，发现Omicron流行期间再感染的风险较Omicron前疫情时期更高，应继续做好相应准备以降低再感染的风险。
再感染发生的机制和众多因素相关［1，6］。一是与免疫相关，部分人群初次感染SARS-CoV-2未足以产生抵抗再感染的适应性免疫应答，人类自身对SARS-CoV-2感染的免疫应答本来就具有异质性，比如无症状感染者比有症状感染者免疫应答弱；也有可能初次感染时虽然产生了适应性免疫应答的保护作用，但这种保护作用随着时间的推移或病毒免疫逃逸能力增加而逐渐消失，进而导致了再感染。二是由于共同流行的呼吸道病毒之间的相互作用，宿主细胞可能由于某次其他病毒感染促进干扰素的合成，预防短暂的再感染，暂时降低SARS-CoV-2的流行率或改变其传播的时间，但是间隔一段时间后病毒再次出现导致再感染。三是公共卫生和社会干预措施的实施减少了大规模感染，但疏解措施后，面对传播能力更强的变异株，将导致感染率的增加和再感染的风险，尤其是中国这种人口密度大、流动性大的国家。
本综述提供的数据主要为国外研究结果，可能不完全适用于当前我国目前的流行状态及其防控工作，但是结合再感染的发生机制和现阶段的防控现状，我国仍需充分参考上述结果并做好后续防控准备，减少第一波感染后的再感染风险。一是需持续做好Omicron再感染人群的流行病学监测和统计，尤其是动态评估再感染者的住院、重症和死亡比例。二是继续大力推进老年人群、合并基础疾病人群等新冠高危人群的第二剂加强免疫接种工作，降低高危人群的再感染率。三是做好健康科普，倡导已感染者康复后继续做好个人防护措施，避免再感染。
王晴, 钱捷, 黄蔷如, 等. 新型冠状病毒再感染的流行病学特征概述[J]. 中华医学杂志, 2023, 103(12): 934-938. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20221229-02721.
所有作者均声明不存在利益冲突
