骨纤维异常增殖症（fibrous dysplasia，FD）是一种罕见的良性骨内病变，发病率仅为（1~5）/10 000人。FD的临床特点为正常的骨和骨髓被异常增生的纤维组织和随意排列的编织骨所替代，造成骨组织破坏和畸形生长^［1］。FD可累及单个或多个骨组织，其中颅面是常被累及的部位之一。由于颅面部位解剖结构复杂，各种腔隙及孔道较多，其内包含着各种重要的神经、血管及器官等。因此，一旦FD累及颅面部位骨质，对这些重要的神经、血管、组织以及颅面的外观造成严重的影响，需要神经外科、口腔科、眼耳鼻喉科、整形外科以及内分泌科等多学科协作，对颅面FD（craniofacial FD，CFD）进行全面系统评估，并制定最佳的个体化诊疗方案^［2］。近年来，关于CFD的基础和临床方面的研究也取得较大的进展，本文拟对CFD的发病机制、临床表现、诊断和治疗的进展作一综述，以期提高对CFD的认识，并为其规范化治疗提供帮助。

目前CFD的病因和发病机制尚不完全清楚，可能和以下几种基因和其相关的因子的异常相关：（1）基因突变学说：越来越多的报道提示FD的发病和基因突变有关，其中染色体20q13.2-13.3 位点上 GNSA的散发性突变导致GαS-cAMP 信号通路处于激活状态，使G蛋白表达增高，从而产生大量的细胞因子，导致破骨细胞聚集和骨质吸收增加，同时加快了非板层骨的吸收，随后导致骨组织以更薄弱的方式被矿化，最终导致了CFD的发生^［3］。近年来，GNSA基因突变在FD发生发展中的作用已经在转基因FD动物模型和人FD疾病中得到了验证^{［4, 5］}。（2）信号通路异常激活学说：核因子-κB受体激活受体/配体/骨保护素（RANKL/RANK/OPG）信号通路可调节骨的合成和重塑，在骨质疏松和骨质减少疾病中发挥重要作用。近年来，越来越多的基础和临床研究提示该信号通路的异常激活在FD的发生中发挥着重要的作用^［6］。有研究报道，在Gsα（R201C）突变的转基因FD动物模型中，RANK/RANKL通路的异常激活，从而抑制成骨细胞成熟以及向正常骨细胞转化，从而导致FD的发生；当突变表达被停止时，FD的宏观症状消失^［4］。在GαR201C 突变和RANKL信号通路上调导致的已经有FD表型的小鼠动物模型中，通过抗体阻断RANKL信号通路，可以使受影响骨骼中的成骨功能得以恢复，从而使病变的骨质向正常发展，而当抗体治疗结束后，病变骨质出现复发^［7］。上述研究结果进一步证实了RANK/RANKL通路作为Gsα（R201C）突变的效应器，在FD中发挥了重要的作用。（3）白细胞介素（interleukine，IL-6）：IL-6能刺激破骨细胞合成并提升其活性，同时抑制成骨细胞激活，导致溶骨性损害。有研究发现，IL-6在FD 病灶内的表达显著高于正常组织水平^［8］。其发生机制可能是：Gsa 基因突变导致环磷酸腺苷（cAMP）升高，从而促进正常细胞过度分泌IL-6，从而参与了FD的发生。（4）c-fos 原癌基因：有研究报道，c-fos原癌基因在FD中高表达，其机制可能是Gsa 基因突变促进cAMP升高，导致c-fos原癌基因等激活，从而参与了FD的发病机制^［9］。（5）成纤维细胞生长因子23（FGF23）：研究报道，部分FD患者中的血清FGF23浓度显著升高^［10］，FD中的病变骨质是导致FGF23升高的主要来源，而FGF23的水平和疾病的严重程度密切相关^［11］。FGF23可调节血磷和维生素D在体内的代谢平衡，高表达的FGF23降低了磷在肾脏的重吸收，从而导致低血磷，目前已有研究提示FGF23参与了一些低磷性骨软化症的发病机制^［12］。

CFD 常在青少年时期发病，在青春期出现病程进展，于青春期后停止生长或进展缓慢，但也有少部分患者到成年期病灶仍持续生长和增生部位疼痛。CFD 可发生于颅面部任意骨骼，可以是单骨型或多骨型。发病率由高到低分别为额骨、蝶骨、顶骨、筛骨、颞骨和枕骨等^［13］。CFD的典型表现是颅面部出现骨质缓慢异常增生，根据受累的部位和器官，表现出不同的临床症状。如病变发生在颅骨，则表现为颅骨局部缓慢增大的膨隆畸形、头颅不对称；如病变累及眼眶，增生的骨质压迫眶内容物，导致眼球突出、眼睑红肿；病变累及后组筛窦、鞍底、视神经管，可压迫视神经导致视力减退、视野缺损、复视，甚至失明；病变累及颞骨可致外耳道阻塞；卡压面神经，出现中耳炎、听力减退，面瘫；累及鼻窦及鼻道周围骨骼，导致鼻窦堵塞，鼻腔变小或消失，鼻中隔偏曲，导致鼻塞、鼻窦炎，气道阻塞等；病变累及上、下颌骨可导致牙齿移位，咬合错乱等；累及颅底的病变可能压迫相应的颅神经而出现相应的颅神经麻痹症状等^［14］。McCune-Albright综合征（MAS）相关的CFD还伴有性早熟、皮肤牛奶咖啡斑等，部分患者合并垂体腺瘤还会引起垂体功能异常：如生长激素增多引起的巨人症和肢端肥大症；促肾上腺皮质激素增多引起的库欣综合征；促甲状腺激素升高引起的甲状腺功能亢进等^［15］。

根据患者主诉、病史、临床表现、体格检查和影像学检查可诊断CFD。X线和CT在诊断CFD和随访中发挥重要作用。CFD的X线和CT特征表现为病变内部呈“毛玻璃”样改变，病变部位骨皮质变薄，病变无明确边界，可累及单块或多块骨。根据CT的密度表现，通常将病变分为三型：毛玻璃型、囊样型与硬化型。因此，CT可以表现为典型的毛玻璃样变，亦可为硬化样骨或囊性骨。MRI虽然在检测CFD病灶方面敏感性较CT高，但缺乏特异性表现。CFD的T₁、T₂ 信号强度多变，主要取决于病灶的质地和矿化骨比值，因此需利用造影剂和结合CT来诊断^［16］。近年来，放射性核素扫描在CFD的诊断中也发挥着重要作用，CFD 病灶对放射性核素的摄取是非特异的，但有助于了解病灶的位置、范围和严重程度^［17］。

手术是治疗CFD最主要和最有效的治疗方法。但手术的时机和方法需根据患者的年龄、病变的位置和范围、生长的速度、外观异常以及病变导致的器官功能丧失程度来综合判断。对于首次发现，但无症状和体征，对外观和功能没有造成影响的患者，可以选择临床观察。但要做好包括内分泌与代谢的全身系统检查，并定期复查。但是对于病变范围较大，发展较快，严重影响外观和功能，引起显著临床症状的患者，首选手术治疗^［18］。CFD的手术方案主要包括保守和根治手术方案两大类。

保守手术方案包括病变刮除术、轮廓整形修复及神经孔道的减压术等。其目的是整复矫正畸形、改善外观、解除神经压迫症状、缓解疼痛、改善受损的神经功能等。Kim等^［19］运用多重切线切削技术的颅骨塑形术来治疗17例CFD患者，结果显示大部分患者取得了满意的矫形效果，在随访中只有5例患者出现了复发，接受了再次手术治疗。Kaynak^［20］也应用刮骨技术成果治疗了1例累及下颌骨的CFD患者，取得了满意的外观和功能效果，在随访一年中，病变无明显复发。Rengarajoo等^［21］利用三维（3D）Slicer辅助导航技术来指导刮骨手术的切割范围和螺钉固定深度，在治疗CFD中取得了较好的结果。因此，对于合并颅面畸形的CFD患者，刮骨技术是一种操作简单、矫形效果良好的保守手术治疗方法之一。对于病变压迫神经导致视力损害的CFD患者，神经内镜下经鼻视神经减压术（EOND）是另外一种微创的保守手术治疗方法。DeKlotz等^［22］运用EOND治疗4例合并视力损害的CFD患者，所有患者的最佳矫正视力在术后取得了改善，且没有严重的并发症发生。Liu等^［23］也报道了1例CFD患者合并急性视力下降的患者，在接受了导航辅助的EOND手术后，视力取得了显著的改善。所以，EOND是治疗合并视神经受压和视力损害的CFD患者的一种微创、安全有效的保守手术治疗方法。

根治手术方案是指彻底切除病变并同时重建其形态和功能。然而，对于多骨型CFD和MAS患者，病变多发且涉及不同器官，甚至遍布全身，彻底切除病变往往比较困难。目前，用于修复重建CFD的材料有：自体的髂骨、肋骨、下颌骨外板、颅骨内外板等，以及钛网、羟基磷灰石、甲基丙烯酸甲酯、骨水泥类物质、钛合金修复体等人工材料。近年来，3D打印的个体化定制的聚醚醚酮（PEEK）修补材料在CFD的修复重建中应用越来越多，其优良的性能和精密程度也得到了广泛的认可^［24］。Dasukil等^［25］利用3D虚拟成像技术来协助制定手术切除计划和定制个体化的植入物，治疗5例病变涉及到颅眶部位的CFD患者。结果显示，所有患者在手术后的眼球位置和运动，视力和眼压已恢复到接近正常值，散光显著降低，且外观重建也达到了令人满意的效果。Liu等^［26］也利用3D虚拟手术计划和导航技术治疗涉及上颌骨的CFD患者，术后重建的精确度和患者满意度显著高于不用导航的患者。Ainuz等^［27］术前根据影像资料设计好带有不同钻孔深度导向孔的导板，术中把带有多个导向孔的导板固定于病变部位，根据术前的手术计划在不同导向孔处用电钻打不同深度的孔，可以精确地切除病变而避免损伤硬脑膜和脑组织。利用这种虚拟手术计划和钻孔深度导板治疗1例右顶颞的CFD患者，取得了满意的效果。因此，这种方法是辅助术者精准切除和重建CFD的有效工具。Gao等^［28］也利用3D增强现实导航技术辅助治疗5例CFD患者，结果提示该技术在辅助CFD手术中具有非常高的精确度和安全性。近年来，笔者所在科室也收治了大量的CFD患者，大部分患者通过开颅颅面病变骨质切除+颅面骨整形修复术，或神经内镜下经鼻颅底异常骨质切除+视神经减压术，能够取得满意的效果。对于短期内有明显视力下降的患者，早期手术减压对于恢复视力有显著效果。因此，早期诊断和治疗，以及术后规律复查，对于改善CFD的预后十分重要。

综上所述，CFD的手术治疗，需根据患者的具体情况，经过神经外科、整形外科、口腔颌面外科、眼耳鼻喉科等多科协作共同讨论后，制定最佳的个体化手术治疗方案。此外，不同的导航技术为术者提供了精确的手术计划和定位，在CFD手术中发挥着重要的作用。

近年来，随着对CFD发病机制研究的不断深入，CFD的药物治疗也取得了巨大进展。CFD药物治疗主要包括抑制骨吸收和促进骨形成两方面。

目前应用最为广泛的抑制骨吸收的药物是二膦酸盐类药物。二膦酸盐类药物主要作用是抑制破骨细胞的生成和活性、诱导破骨细胞的程序性死亡、刺激成骨细胞的增殖、成熟，从而阻止溶骨性破坏，促进骨再生^［29］。早在1994年，就有学者报道了应用帕米膦酸钠治疗9例FD/MAS患者，在治疗过程中，所有患者的疼痛都有不同程度的缓解，且没有发生新的骨折^［30］。目前，已有大量关于二膦酸盐类药物治疗FD/MAS的报道^［31］，虽然大多数观察性临床研究提示二膦酸盐类药物对FD治疗有效，但一项随机安慰剂对照研究结果显示，和安慰剂相比，口服二膦酸盐类药物并没有改善FD患者的骨痛^［32］。因此，二膦酸盐类药物对FD的治疗作用还需要大规模前瞻性随机双盲研究来进一步验证。

IL-6可增强破骨细胞活性，拮抗IL-6可抑制骨吸收，因此，理论上通过拮抗IL-6可能对FD治疗有效。de Boysson等^［33］报道了1例女性CFD患者在二膦酸盐类药物治疗后骨痛等症状加剧，在接受两个疗程的IL-6受体单克隆抗体（托珠单抗）治疗后，骨痛等症状基本缓解。骨痛症状缓解后，该患者又逐渐降低托珠单抗的剂量，继续治疗了22个月。在治疗过程中，患者的骨痛等症状没有复发，也未出现相关的并发症。然而，最新的一项随机、安慰剂对照的临床研究结果提示，二膦酸盐类药物治疗失败后的FD患者，通过抑制IL-6并不能减少正常骨向FD转变，也不能减轻大多数患者的骨痛症状^［34］。

研究表明，RANK/RANKL通路在FD的发生发展中发挥着重要作用。因此，针对该通路的单克隆抗体在FD的治疗中也被证实有一定的疗效。地诺单抗是一种可以抑制RANKL促破骨活性的单克隆抗体，目前已经被批准用于治疗妇女绝经后骨质疏松以及骨肿瘤造成的骨吸收^［35］。Raborn等^［36］报道了地诺单抗成功治疗1例侵袭性CFD患者。该患者在6岁时被诊断为FD，在经历多次手术和二膦酸盐类药物治疗后，仍有持续性骨痛和上颌骨FD病变增大。为了预防术后FD病变增长，患者开始应用地诺单抗治疗。在3.5年的治疗过程中，患者的骨痛症状明显缓解，CT检查提示FD的骨密度明显增加。患者停用地诺单抗治疗后的2年随访中，FD病变无明显增大，骨痛症状也无复发。Majoor等^［37］也报道了12例二膦酸盐类药物治疗失败的FD/MAS患者在接受了地诺单抗治疗后，10例患者的骨痛症状得到了不同程度的缓解，其中6例骨痛症状完全消失。所有患者的血清碱性磷酸酶活性和1型前胶原水平显著降低。Meier等^［38］也报道了37例FD/MAS患者在二膦酸盐类药物治疗失败后，约2/3的患者在应用地诺单抗治疗中，骨转换标记物降为正常，疼痛评分显著下降。在停用地诺单抗治疗后平均随访3.2年中，无骨折、疼痛爆发或病变进展。因此，对于二膦酸盐治疗无效的FD/MAS患者，地诺单抗是一种非常有效的、耐受性良好的治疗药物。虽然地诺单抗在治疗FD/MAS患者中的疗效得到了证实，然而，还有一些问题需要关注，比如停药后骨转化标记物反弹至治疗前水平，以及停药导致的致命性高钙血症等^［39］。因此，虽然地诺单抗是治疗FD/MAS比较有前景的药物之一，但其具体的临床疗效和存在的一些问题需要进一步的临床研究来进一步证实^［40］。随着对FD/MAS发病机制的不断研究，针对GNAS 突变，抗 FGF23以及抗神经生长因子等药物有望成为FD/MAS潜在的治疗方法。

CFD是一种有多个信号通路参与的基因相关性的疾病，往往对患者的颅面器官功能和外观造成严重危害。手术切除是治疗CFD非常重要且有效的治疗方法之一，根据患者的病变位置和范围，以及对器官功能和外观的影响，选取保守或根治手术。近年来，各种虚拟和增强现实手术计划和导航技术取得了快速的发展，成为手术治疗CFD重要的辅助手段，为精确切除病变和重建技术提供了重要的保障。随着对CFD疾病发病机制的不断研究和探索，药物治疗也成为治疗CFD的重要方法，在控制术后复发和缓解骨痛等方面发挥着重要的作用。因此，CFD的治疗需在神经外科、口腔科、眼耳鼻喉科、整形外科以及内分泌科等组成的多学科协作团队共同参与下，根据患者的具体病情制定最适合的个体化治疗方案。