高雄激素是临床常见的内分泌代谢问题，影响女性全生命周期健康，其诊断和治疗需要多学科联合。女性高雄激素的病因诊断要根据不同年龄阶段的病因构成特点，从病史、体格检查、雄激素等内分泌激素测定、功能试验、影像学以及基因检测等方面综合判断。高雄激素病因诊断的总体原则是首先确定患者是否具有临床和（或）生化高雄激素，其次判断是否符合多囊卵巢综合征（PCOS）的诊断标准，然后再判定是否为特定疾病，最后未发现明确病因者再用质谱法检测验证雄激素水平，除外假性升高后，可诊断为特发性多毛或特发性高雄激素血症。探索女性高雄激素病因诊断的临床路径对指导女性高雄激素规范化和精准化诊疗有重要参考意义。
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雄激素对女性生长、发育、能量代谢和生殖功能的维持至关重要。雄激素过多，也称高雄激素（简称高雄），是临床常见的女性健康问题，其患病率存在种族、民族和年龄差异。我国尚缺乏相关数据，第三次美国国家健康和营养调查的最新分析结果显示女性疑似高雄的总体患病率约19.8%，在青春期前、绝经前和绝经后女性中分别为11.8%、20.5%和21.1%［1］。
高雄对女性全生命周期健康均有重要影响，可导致生殖内分泌疾病和多种代谢异常等，而且通过妊娠影响子代健康［2］。女性高雄病因复杂，所以诊治往往需要多学科团队联合。针对不同年龄段高雄女性的临床特点，探索其病因诊断的临床路径对于指导女性高雄的规范化和精准化诊疗有重要参考价值。
传统的雄激素指标包括：睾酮（T）、雄烯二酮（A4）、脱氢表雄酮（DHEA）、硫酸脱氢表雄酮（DHEAS）和双氢睾酮（DHT）。11-氧雄激素家族作为新型雄激素指标也逐渐受到关注。
女性体内雄激素主要在卵巢的卵泡膜细胞和肾上腺皮质网状带细胞产生，也有少部分来自于外周组织（肝脏、脂肪组织和毛囊-皮脂腺单位）转化，由多种酶通过多条途径共同调控合成。女性体内，T各有25%来自于卵巢和肾上腺，50%来自于A4在外周组织转化；A4来自于卵巢和肾上腺各占50%；DHEA 50%来自于肾上腺，20%来自于卵巢，另外30%来源于DHEAS在外周组织转化；DHEAS几乎完全来自于肾上腺。因此，DHEA和DHEAS也称肾上腺雄激素。11-氧雄激素家族主要来自于肾上腺，它们在碳11上共享一个氧原子，因此统称为11-氧雄激素。DHT由T在靶细胞内转化而来。雄激素的产生主要受下丘脑-垂体-卵巢轴和下丘脑-垂体-肾上腺轴调控，即主要受黄体生成素和促肾上腺皮质激素（ACTH）调节。此外，雄激素的合成也受到胰岛素—胰岛素样生长因子、脂肪因子以及产物的调节。
女性高雄包括临床高雄和生化高雄，两者之间存在一定相关性，但未必完全匹配［3］。
是指与雄激素过多相关的特异性临床症状，包括多毛、痤疮和脱发。
1.多毛：改良Ferriman Gallwey（mFG）评分系统是目前最常用的多毛评估方法。mFG评分诊断多毛的切点与种族有关，中国汉族女性评分>4分诊断为多毛，在简化多毛评分方法中，上唇、大腿及下腹评分总和>2分即可诊断为多毛［4］。
2.痤疮：目前尚无公认的评价方法。国际上有多种痤疮分级方法，包括痤疮综合分级系统［5］、中国指南推荐的分级分度法［6］以及美国指南认可的全球痤疮评估分级法［7］。
3.女性雄激素性脱发：目前国际上主要有4种分级方法：Ludwig、Sinclair、Olsen和BABP分级。国内外多采用的分型包括Ludwig型（头顶中心区域弥漫性发量减少而发际线保留）、Olsen型（“圣诞树型”）［8］以及类似男性雄激素性脱发的类型（双侧额颞角后退，可出现顶部稀疏）［9］。
是指1种及以上的雄激素指标升高超过正常参考值上限。
1.检测方法：目前最广泛应用于临床检测雄激素的方法主要为免疫测定法，但灵敏度和特异度低，容易受其他结合蛋白干扰。液相层析串联质谱分析法可检测阈值低，准确性更高，可一次性检测多种雄激素指标，是公认的最佳方法。
2.检测指标：总睾酮是临床上评估雄激素最常用的指标，而游离睾酮（FT）是最敏感的指标。A4也是诊断高雄血症的敏感指标。游离雄激素指数（FAI）校正了性激素结合球蛋白（SHBG）水平，能更准确地反映生物活性睾酮。DHEAS可作为判断肾上腺源性雄激素过量的标志物。研究显示约64%的女性高雄患者中2种及以上雄激素指标均升高，包括T、A4、DHEAS和FAI ［3］。
女性高雄的病因主要根据雄激素的来源进行判断，分为卵巢疾病、肾上腺疾病、其他内分泌代谢疾病以及药物等原因。涉及的功能试验［10］包括：（1）小剂量地塞米松抑制试验；（2）促性腺激素释放激素（GnRH）/人绒毛膜促性腺激素（hCG）兴奋试验和GnRH抑制试验［11］；（3）ACTH兴奋试验；上述3个试验可序贯进行，主要用于判断雄激素的来源以及诊断先天性肾上腺皮质增生症（CAH）；（4）中剂量地塞米松雄激素抑制试验：也可作为CAH和非CAH病因的鉴别检查［12］。
1.多囊卵巢综合征（PCOS）：是成年女性高雄最常见的病因。目前的诊断标准不一，其中最广为采用的是鹿特丹标准，即稀发排卵或无排卵、临床或生化高雄表现、卵巢多囊样改变，三项中符合两项并排除其他高雄病因即可诊断PCOS。《2013年美国内分泌学会PCOS诊疗指南》［13］和《2018年PCOS评估与管理国际指南》［14］均推荐采用鹿特丹标准。我国PCOS指南中月经稀发或闭经或不规则子宫出血是诊断的必需条件，另外再符合高雄或卵巢多囊样改变，并除外其他疾病方可诊断［15］。根据有无雄激素水平升高，PCOS可分为高雄型和非高雄型，其中高雄型约占80%［3］。
2.卵泡膜细胞增生症：绝经期后女性最多见，极少发生在年轻女性。本病受累卵巢增大（直径5~7 cm），T通常>1.5 ng/ml，患者最主要表现为严重多毛和男性化［16］。
3.分泌雄激素的卵巢肿瘤：仅1%的卵巢肿瘤分泌雄激素，通常为单侧和良性，大多数来源于性索或间质细胞，其中Leydig细胞瘤最常见。患者通常会出现快速进展的高雄症状，严重时甚至男性化［17］。
4.芳香化酶缺乏症：由于胎儿芳香化酶缺乏，雄激素到雌激素的正常合成受阻，使母亲和胎儿暴露于大量的雄激素，导致母亲在妊娠期间男性化逐渐加重，女性胎儿出生时外生殖器不同程度男性化，青春期继续发展，导致卵巢过度刺激及多囊卵巢，并缺乏女性第二性征发育［18］。
鉴别PCOS和导致高雄的肾上腺源性疾病是不可或缺的重要诊断步骤［19］。
1.CAH：导致女性雄激素过多的CAH类型包括21-羟化酶缺乏症（21-OHD）、11β-羟化酶缺乏症（11-OHD）、3β-羟类固醇脱氢酶缺乏症（3β-HSD）以及P450氧化还原酶缺乏症（PORD）等。其中，21-OHD最常见，根据酶的缺乏程度分为：经典型（失盐型和单纯男性化型）和非经典型（NCCAH）。由于在临床表现、内分泌激素水平和影像学上重叠度高，NCCAH（21-OHD）和PCOS是女性高雄病因中最重要的鉴别诊断，鉴别要点是基线和ACTH刺激后的17-羟孕酮水平以及CAH相关基因检测。
2.分泌雄激素的肾上腺肿瘤：包括肾上腺皮质癌或腺瘤，多为皮质癌，腺瘤少见。肾上腺皮质癌通常伴有皮质醇分泌过多，但分泌皮质醇的腺瘤患者中肾上腺雄激素通常降低。以下情况需考虑肾上腺皮质癌：（1）症状进展快，通常表现为女性男性化，或有肿瘤局部压迫和转移的症状；（2）雄激素水平非常高：T通常>2.0 ng/ml，DHEAS>700 ng/ml；（3）影像学：皮质癌通常体积较腺瘤大，一般>5 cm，如存在坏死、出血及钙化，更支持肾上腺皮质癌。
3.皮质醇增多症：又称库欣综合征，导致女性高雄的是ACTH依赖性库欣综合征（包括垂体库欣病和异位ACTH综合征）以及分泌雄激素的肾上腺腺瘤或腺癌导致的非ACTH依赖性库欣综合征。高雄的女性，尤其合并其他代谢紊乱者（如进行性体重增加，与年龄不符合的骨质疏松/骨折，经标准治疗后血糖、血压控制不达标等）应考虑筛查库欣综合征。
1.高泌乳素血症：PCOS女性中约有12%合并轻~中度高泌乳素血症，因此鉴别高泌乳素是高雄的合并状态还是病因十分重要。以下情况要注意筛查垂体泌乳素瘤：（1）泌乳、头痛和（或）视野缺损等症状；（2）合并垂体功能减退的症状和生化证据；（3）泌乳素>250 ng/ml。
2.甲状腺功能减退症和肢端肥大症：二者均可导致女性高雄，但前者很少见。如女性高雄患者出现肢端肥大症特征性外貌改变，或出现≥2种代谢异常或心血管、关节疾病或头痛等症状时需筛查肢端肥大症。
3.严重胰岛素抵抗综合征（SIR）：包括胰岛素受体病导致的原发性胰岛素信号缺陷和脂肪组织功能异常（如脂肪营养不良），均可导致严重高雄血症和卵巢多囊样改变［20］，容易误诊成PCOS，尤其是高雄血症-胰岛素抵抗-黑棘皮病综合征（HAIR-AN）。SIR患者的血清T水平通常升高（>3 ng/ml），有时会有明显女性男性化。
高雄状态可出现在各年龄段女性中，但不同年龄段女性高雄病因的构成存在差异（表1），而同一病因在不同阶段表现也有不同，如PCOS的高雄症状通常随绝经缓解，但CAH导致的高雄症状反而会加重。因此，临床上要根据不同生命阶段女性的特点、雄激素水平以及具体临床表现等，综合进行病因分析。
| 病因 | 儿童和青少年 | 成人 | ||
|---|---|---|---|---|
| 青春期前 | 青春期 | 绝经前 | 绝经后 | |
| 第1位 | 肾上腺功能早现（60%） | PCOS（20%~40%） | PCOS（70%~80%） | PCOS（29.3%） |
| 第2位 | CAH（4%） | CAH（14%） | 特发性高雄（11%~24%） | 特发性高雄（26.7%） |
| 第3位 | 中枢性性早熟（2.5%） | CAH（2%~5%） | 肾上腺皮质癌（14.7%） | |
| 其他少见病因 | 库欣综合征（0.2%），分泌雄激素的肿瘤（0.2%） | 库欣综合征（0.2%~2.1%），分泌雄激素的肿瘤（0.2%） | 垂体库欣病（4%），卵巢肿瘤（2.7%） | |
注：PCOS为多囊卵巢综合征；CAH为先天性肾上腺皮质增生症；括号内数据为病因占比
女性高雄病因诊断的总体原则是首先确定患者是否具有临床高雄、疑似女性高雄的临床表现（如不孕、流产、月经不规则、黑棘皮征等）以及是否存在高雄激素血症，其次判断患者是否符合PCOS诊断标准，然后再判定是否符合特定疾病的诊断标准，如果患者符合PCOS诊断标准且无明确其他病因发现，可诊断为PCOS，如果患者皆不符合，最后再用质谱法验证雄激素水平，除外假性雄激素升高后，根据患者的临床或生化高雄诊断为特发性多毛或特发性高雄激素血症。
青春期会出现痤疮和初潮后早期月经不规则等与女性高雄相似的临床表现，因此需要鉴别是否为疾病状态，而且该时期的高雄状态可伴随性发育异常（DSD）和性早熟。需要注意的是，对于儿童和青少年，中~重度痤疮和多毛可作为诊断高雄的临床依据，而雄激素性脱发不作为青春期高雄的临床依据。美国妇产科学会专家共识［26］和其他学者［23］均曾提出儿童和青春期高雄病因筛查的临床路径供参考。
1.青春期PCOS：PCOS的特点与正常青春期发育现象有重叠，因此青春期PCOS的诊断存在挑战。目前尚无公认的青春期PCOS诊断标准，国际指南认为青春期PCOS诊断标准必须包括月经稀发和临床/生化高雄，并排除其他病因，而多囊卵巢样形态不作为诊断标准［13, 14］。《2018年PCOS评估与管理国际指南》指出对于青春期存在PCOS特征但不符合标准的患者，应被认为PCOS风险增加，建议在完全生育成熟时或之前再次进行评估［14］。我国共识和指南认为诊断青春期PCOS必须同时符合鹿特丹标准中的全部3个指标，并应排除其他疾病［15，27］。
2.伴女性高雄的DSD［28］：对于社会性别为女性，但T水平高于女性参考值范围的患者，要关注性染色体检查，避免将46，XY DSD的患者判断为“女性”高雄。以下情况需考虑DSD的可能：原发性闭经、身高过矮或过高、第二性征不发育、外生殖器性别模糊和特殊躯体特征等［29］。46，XX DSD中表现为雄激素过多的疾病包括：胎儿疾病（3β2-HSD，21-OHD，PORD，11β-OHD和糖皮质激素受体突变）、胎儿胎盘疾病（芳香化酶缺乏，PORD）和母体疾病（母体男性化肿瘤和雄激素类药物）［30］。
3.性早熟：通常将性早熟分为中枢性性早熟（CPP）、外周性性早熟（PPP）和不完全性性早熟。CPP可表现为肾上腺功能早现，PPP可分为同性性早熟和异性性早熟［31］。其中，女性异性性早熟指发育的性征与其本身性别相对立（如女性男性化），病因包括CAH、分泌雄激素的卵巢或肾上腺肿瘤及外源性雄激素摄入等［31］。
绝经前和绝经后的女性高雄病因略有差异（表1），绝经后女性高雄尤其需要注意肿瘤性病因。突然且迅速出现的男性化症状或T>1.5 ng/ml应怀疑肿瘤性高雄，需结合肾上腺和卵巢影像学、地塞米松抑制试验以及必要时卵巢和肾上腺分侧静脉取血等方法综合判断病因［32］。综合既往研究［11］，此次提出成年女性（绝经前非妊娠和绝经后）高雄病因诊断的临床路径［扫描本文首页二维码查看成年女性（绝经前非妊娠和绝经后）高雄病因诊断的临床路径图］。需要强调的是，并非每例患者均要完成所有检测，而是要根据其临床特点进行选择。筛查符合某一特定疾病时按照相关共识指南进一步评估，如库欣综合征和肢端肥大症等。
这一特殊生理阶段的高雄在临床罕见，最常见的病因是卵巢瘤样病变（包括卵巢妊娠黄体瘤和卵巢卵泡膜黄素化囊肿），通常与妊娠本身有关，其他卵巢原因有PCOS和卵巢肿瘤［33］。其他相对少见病因还包括肾上腺皮质肿瘤、胎儿芳香化酶缺乏以及使用含雄激素的药物等。
综上，高雄是女性常见的临床问题，不同生命阶段女性高雄的表现存在差异，需要根据不同时期女性高雄的病因构成特点，结合患者临床情况进行综合分析。儿童期和青春期要注意与生理变异、DSD和性早熟鉴别；育龄期女性高雄最常见的病因是PCOS，要注意NCCAH等少见疾病的鉴别；妊娠期高雄罕见，大多与妊娠本身相关；绝经后女性高雄要警惕分泌雄激素的肿瘤。在病因诊断过程中，建议由妇科、内分泌科、生殖医学科、儿科以及皮肤科专家组成的多学科团队共同参与。未来在女性高雄激素相关疾病的诊治领域，一方面随着质谱技术的推广普及，雄激素的检测将更加精准化，对11-氧雄激素家族的认识也逐渐深入，女性高雄激素的诊断将更为准确；另一方面，多学科联合诊疗模式的应用将为患者提供更加多元化和个体化的医疗照护，提高临床治疗水平。
北京大学第一医院女性高雄激素多学科联合门诊全体成员和北京大学第一医院内分泌科实验室技术人员在成文过程中给予的无私支持
张婷婷, 徐阳. 女性高雄激素病因诊断的临床路径思索[J]. 中华医学杂志, 2023, 103(14): 1016-1021. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20221211-02620.
所有作者均声明不存在利益冲突
