患儿为6岁7月男童，因“尿崩症原因待查”就诊于北京协和医院。患儿自幼多饮、多尿，近1年身高增速减慢，禁水试验和简易去氨加压素试验支持中枢性尿崩症诊断。垂体MRI未见明确占位性病变。基因检测发现AVP基因突变，符合遗传性中枢性尿崩症诊断。加用去氨加压素替代治疗后，患儿每日饮水量、尿量及夜尿次数均减少至正常水平。遗传性中枢性尿崩症罕见，自幼起病的中枢性尿崩症患者，在积极筛查常见病因的同时，应警惕遗传性尿崩症的可能性。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
患儿男，6岁7月，主因“多尿、口干、多饮5年余”于2022年2月16日收入北京协和医院内分泌科。患儿为第一胎第一产，母亲妊娠3个月起出现多尿、口干、多饮等症状，饮水量3~4 L/d，未就诊，产后上述症状自行缓解；妊娠40周时因胎膜早破行剖宫产，患儿无产伤及窒息，出生身长52 cm，体重3 600 g。2017年初（患儿1岁半），家属发现患儿多尿、多饮，饮水量6~9 L/d，尿量与饮水量相当，尿色清亮如水，夜尿5~6次/晚，生长发育未见明显异常。自2021年初（患儿5岁半）始，患儿身高的增长速率较同龄儿减慢，近1年身高增加约3 cm，否认头痛、视力下降、视野缺损、恶心、呕吐和怕冷等症状。2022年1月20日于外院查尿比重为1.002；血生化结果：血钠：143 mmol/L，血钾：3.8 mmol/L，血糖：4.78 mmol/L，血钙：2.51 mmol/L；血常规结果：白细胞：11.79×109/L，中性粒细胞百分比：72.8%；垂体增强MRI：未见异常强化信号影，垂体后叶T1WI高信号显示模糊，垂体柄居中。为进一步诊治以“尿崩症原因待查”收入北京协和医院内分泌科。患儿自起病以来，精神、睡眠、食欲可，自幼大便次数较少，每3~5日排便一次，大便干结，小便如前所述，近5个月体重下降1.5 kg。
既往史：2岁时头顶部外伤，对症治疗后恢复良好。家族史：否认家族中有多尿、口干、多饮的病史，否认家族性垂体肿瘤、尿崩症病史。父亲身高176 cm，母亲身高147 cm。
体格检查：身高123 cm（位于同年龄同性别儿童第50~75百分位），体重24 kg（位于同年龄同性别儿童第50百分位），体质指数（BMI）为15.86 kg/m2，腰围55 cm，周身皮肤干燥，口唇略干，舌体湿润，腭弓高，未见内眦赘皮、低耳位、肘外翻、通贯掌和第四掌骨短等，心、肺、腹查体未见异常。阴毛Ⅰ期（Tanner分期），双侧睾丸体积约2 ml。
辅助检查：血生化结果：血钠：147 mmol/L，血氯：112 mmol/L，血糖、血钙正常；血常规结果：白细胞：6.10×109/L，中性粒细胞百分比：56.4%；垂体前叶功能评估提示生长激素轴、肾上腺激素轴、甲状腺激素轴功能大致正常，性腺轴符合青春期前的儿童水平（表1）；禁水试验：禁水6 h后可见血渗透压升高至311 mOsm/kg、血钠升高至147 mmol/L，同时仍排出低渗尿，尿渗透压116 mOsm/kg、尿比重1.004，尿崩症定性诊断明确；简易去氨加压素试验：服用0.1 mg去氨加压素3 h后，尿量显著减少，尿渗透压升高至509 mOsm/kg，尿比重1.015，中枢性尿崩症诊断明确；尿崩症病因检查：抗核抗体谱：抗核抗体（ANA）低滴度（1∶80）阳性，核型为斑点型（S），其余自身抗体均为阴性；免疫球蛋白、补体、超敏C反应蛋白、血IgG亚类测定、甲胎蛋白、癌胚抗原、β人绒毛膜促性腺激素和血管紧张素转化酶等均正常；垂体增强MRI：鞍区、松果体、基底节区未见异常占位性病变或异常强化灶，垂体后叶短T1信号未见明显显示（图1）；视野检查：无视野缺损；纯音测听及声导抗结果未见明显异常；骨龄相：骨龄5~6岁。
中枢性尿崩症患儿垂体前叶功能评估
中枢性尿崩症患儿垂体前叶功能评估
| 项目 | 结果 | 参考范围 |
|---|---|---|
| 生长激素轴（μg/L） | ||
| GH | 5.4 | <2.0 |
| IGF-1 | 106 | 22~208 |
| 肾上腺激素轴 | ||
| ACTHa（ng/L） | 45.7 | 7.2~63.3 |
| Fa（μg/L） | 180 | 40~223 |
| 甲状腺激素轴 | ||
| TSH（mU/L） | 1.85 | 0.38~4.34 |
| FT3（ng/L） | 4.33 | 1.80~4.10 |
| FT4（ng/L） | 13.0 | 8.1~18.9 |
| 性腺轴 | ||
| LH（U/L） | <0.2 | 1.2~8.6 |
| FSH（U/L） | 1.16 | 1.27~19.26 |
| T（μg/L） | <0.1 | 1.8~7.8 |
| PRL（μg/L） | 3.6 | 2.6~13.1 |
注：GH为生长激素；IGF-1为胰岛素样生长因子1；ACTH为促肾上腺皮质激素；F为皮质醇；TSH为促甲状腺激素；FT3为游离三碘甲状腺原氨酸；FT4为游离甲状腺素；LH为黄体生成素；FSH为促卵泡激素；T为雄激素；PRL为泌乳素；a为上午8点；患儿性腺轴各激素水平符合青春期前水平
诊疗经过：根据患儿病史，结合禁水试验及简易去氨加压素试验结果，考虑中枢性尿崩症诊断明确，加用去氨加压素代替治疗，并监测出入量、电解质、体重、血压和心率，嘱患儿调整饮水方式，量出为入。根据出入量调整去氨加压素用量至0.033 mg/次、3次/d，患儿全天入量可减少至3.5 L、尿量减少至1.8~2 L，夜尿减少至0次。患儿近一年生长缓慢，目前胰岛素样生长因子1（IGF-1）水平处于同龄儿均值，骨龄与实际年龄大致相仿，建议加用去氨加压素后监测生长速度，必要时进一步完善生长激素兴奋试验。
致病基因检测：患儿自幼起病，鞍区未见明确占位性病变，且常见中枢性尿崩症病因筛查未见明显异常，考虑遗传性中枢性尿崩症不除外。为明确诊断，对先证者及其父母行基因测序。先证者在编码精氨酸加压素（AVP）的AVP基因上发现1处杂合突变：c.232G>A（即：cDNA序列中第232位碱基G突变为A），突变类型为错义突变，导致氨基酸改变：p.Glu78Lys［即：蛋白质序列中第78位氨基酸由谷氨酸（Glu）突变为赖氨酸（Lys）］。先证者父母AVP基因均为野生型，不携带该突变基因，考虑先证者发生新生突变明确，而进一步全外显子测序未发现其他基因突变。查阅既往文献，可见该突变类型已有相关报告［1］，因此考虑患者AVP突变导致的遗传性中枢性尿崩症诊断明确。
遗传性中枢性尿崩症为罕见疾病，且该患者家系成员中无尿崩症病史，临床医生诊断中枢性尿崩症病因时，容易遗漏遗传性因素。
由于夜间多尿、频繁起夜导致生长激素分泌的高峰被打断，尿崩症患儿可伴有生长发育迟缓的表现，临床医生应追问既往身高增长情况，并完善生长激素、IGF-1及骨龄检测，详细评估生长发育情况。
对于自幼起病的尿崩症患儿，积极筛查常见病因的同时，需警惕遗传性尿崩症的可能，并完善相关基因检测。
生长发育迟缓的中枢性尿崩症患儿经激素替代治疗后，身高体重可迅速追赶同龄儿童，因此应尽早积极治疗，以免错失关键生长发育时机造成永久性生长落后。
本例患儿幼年男童，慢性病程，自幼出现多饮、口干、多尿，饮水量多达9 L/d，尿量与饮水量相当，多尿诊断明确。多尿的病因主要包括渗透性利尿、精神性多饮及尿崩症。该患儿血糖水平正常，无甘露醇等高渗药物使用史，排除渗透性利尿可能；日、夜尿量均显著增多，夜尿5~6次/晚，且无焦虑、抑郁等精神因素，考虑精神性多饮可能性小；持续排出大量低渗尿，尿比重明显减低，考虑尿崩症可能性大。患儿禁水试验后血渗透压、血钠明显升高，同时尿渗透压、尿比重仍明显减低，尿崩症定性诊断明确；服用去氨加压素后，尿量显著减少，尿渗透压升高，表明对外源性AVP有反应，中枢性尿崩症定位诊断明确。此外，患儿垂体增强MRI提示垂体后叶短T1信号未见明确显示，表明垂体后叶缺乏储存的AVP，进一步支持中枢性尿崩症诊断。
在中枢性尿崩症病因筛查方面，肿瘤性疾病是首要常见病因。患儿无头痛、视力下降、视野缺损等颅内占位表现，垂体MRI显示未见鞍区异常占位性病变或异常强化灶，且血清肿瘤标志物未见异常，肿瘤性疾病证据不足；病程中无发热等感染表现。幼年男童非自身免疫性疾病好发人群，血清炎症指标、免疫球蛋白、补体、IgG亚类测定均正常，无感染性炎症、自身免疫性垂体炎相关证据；完善多部位超声未发现其他器官系统受累情况，考虑组织细胞病可能性小；垂体MRI显示垂体柄完整，排除垂体柄阻断综合征可能。基因检测发现患儿AVP基因出现一处错义突变，为杂合突变，其父母均不携带该突变基因，故遗传性中枢性尿崩症诊断明确。患儿母亲AVP基因为野生型，但在孕期表现出多尿症状，考虑是由于胎盘合成AVP酶，加速孕妇血液循环中的AVP降解所导致［2］，产后相关症状消失也支持上述解释。
尿崩症是一种发病率约为1/25 000的罕见疾病，其中病因为遗传性因素者更为罕见［3, 4, 5］。国外一项对138例中枢性尿崩症患儿的回顾性研究发现，仅有2例患儿的病因为遗传性因素［6］。大多数遗传性中枢性尿崩症与AVP基因突变相关，为常染色体显性遗传［7］，目前人类基因突变数据库中已报道的AVP基因致病突变有87个［8］；此外，还有少数病例携带有WFS1基因突变，为常染色体隐性遗传［9］。目前文献报道的AVP基因突变中，大部分为错义突变和无义突变，少见缺失突变和剪接位点突变［10］。AVP基因编码三种最终产物，包括AVP、后叶激素运载蛋白Ⅱ（NPⅡ）及和肽素，NPⅡ在AVP的加工、运输和分泌中发挥重要作用［11］。
本例患儿出现的错义突变位于NPⅡ编码区，干扰了NPⅡ与AVP间蛋白质的相互作用，进而影响AVP向垂体后叶运输和分泌。AVP前蛋白无法完成正确折叠和加工，因而积累在内质网中，对神经元产生毒性损伤引发凋亡，进一步加重了AVP缺乏［12］。
尿崩症常影响儿童睡眠、食欲及生长发育，若长期得不到治疗，部分患儿会出现身高偏矮、生长发育迟缓的表现。一项在3个遗传性中枢性尿崩症家系中开展的临床研究发现，携带AVP突变的患儿均表现出不同程度的生长发育迟滞，进行激素替代治疗后其身高体重均达到同龄儿的均值［13］。本例患儿IGF-1水平处于同龄儿均值，且骨龄与实际年龄相当，考虑近期生长缓慢与患儿夜间多尿、频繁起夜及打断夜间生长激素分泌的高峰关系较大。拟给予尿崩症对症治疗后，观察其生长速度改善情况，再决定是否行生长激素兴奋试验进一步评估生长激素轴功能。
龚心悦, 李冉, 朱伊祎, 等. 第573例 男童—多尿—多饮—身高发育迟缓[J]. 中华医学杂志, 2023, 103(15): 1154-1156. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20220928-02049.
所有作者均声明不存在利益冲突
