2020年全球癌症统计数据显示，肺癌是目前死亡率最高、发病率位居第2位的恶性肿瘤^［1］。非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占所有肺癌类型的85%，表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）突变是NSCLC最常见的致癌驱动基因之一，其突变发生率在白种人中为15%^［2］，在亚裔人群中则高达40%~65%^{［3, 4］}。EGFR酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）可直接作用于EGFR基因，并抑制肿瘤发展。第一代EGFR-TKIs（吉非替尼、厄洛替尼和盐酸埃克替尼等）已成为EGFR突变晚期NSCLC的一线标准治疗，广泛应用于临床。多项前瞻性临床研究已证实，与传统的含铂双药化疗相比，无论是第一代的吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼，以及第二代的阿法替尼、达克替尼，还是第三代的奥希替尼，均可明显提高EGFR突变晚期NSCLC患者的客观缓解率（objective response rate，ORR），并明显延长患者的无进展生存时间（progression-free survival，PFS）。由于患者靶向治疗后的耐药现象不可避免，通过优化治疗策略，有利于实现EGFR突变晚期NSCLC的慢病化管理，达到延长总生存时间（overall survival，OS）的目的，而联合治疗是延迟耐药的常见治疗策略之一，以EGFR-TKIs药物为基础的联合治疗模式成为新的治疗选择^{［5, 6, 7, 8, 9, 10］}。本研究回顾性分析了EGFR突变晚期NSCLC患者经一线EGFR-TKIs联合化疗的临床疗效和安全性，旨在为EGFR突变晚期NSCLC的治疗方案选择提供临床参考依据。

1. 患者资料：回顾性收集2018年7月至2020年12月在中国医学科学院肿瘤医院接受EGFR-TKIs联合化疗的ⅢB~Ⅳ期EGFR突变NSCLC患者的临床病理资料。纳入标准：（1）经病理学诊断为肺腺癌；（2）按国际抗癌联盟（International Union Against Cancer，UICC）发布的第8版肺癌TNM分期确定为ⅢB~Ⅳ期；（3）EGFR基因突变阳性；（4）一线均为EGFR-TKIs靶向与培美曲塞含铂方案连续治疗4~6个周期后，采用序贯EGFR-TKIs与培美曲塞或靶向单药维持治疗，直至病情进展或出现不可耐受的不良反应；（5）美国东部肿瘤协作组（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）体能状态评分≤2分，OS≥3个月；（6）至少存在1个可评价的肿瘤病灶；（7）年龄18~75岁；（8）患者知情同意。排除标准：（1）既往有严重肝肾功能、心肺功能不全，或有血液系统疾病、免疫系统疾病、精神系统疾病者；（2）合并其他恶性肿瘤者；（3）有脑转移伴随症状者；（4）一线治疗期间联合抗血管生成或其他对本研究治疗方案有影响者；（5）临床资料不全，或不配合随访者。按照以上标准，共入组39例患者，其中男16例，女23例；年龄25~73岁，中位年龄53岁，其他临床特征见表1。本研究经中国医学科学院肿瘤医院伦理委员会批准（审批文号：22/380-3582），患者均签署知情同意书。

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表1

39例EGFR突变NSCLC患者的临床特征［例（%）］

表1

39例EGFR突变NSCLC患者的临床特征［例（%）］

临床特征	结果
性别
男	16（41.0）
女	23（59.0）
年龄（岁）
≥53	20（51.3）
<53	19（48.7）
吸烟史
有	11（28.2）
无	28（71.8）
ECOG体能状态评分（分）
0	27（69.2）
1	11（28.2）
2	1（2.6）
临床分期
ⅢB期	3（7.7）
ⅣA期	17（43.6）
ⅣB期	19（48.7）
EGFR突变类型
Exon-19 19-del	21（53.8）
Exon-21 L858R	14（35.9）
非经典突变	4（10.3）
TP53伴随情况
有	6（15.4）
无	33（84.6）
EGFR-TKIs类型
埃克替尼	32（82.1）
吉非替尼	5（12.8）
阿法替尼	2（5.1）
脑转移
有	6（15.4）
无	33（84.6）
骨转移
有	18（46.2）
无	21（53.8）

注：EGFR为表皮生长因子受体；NSCLC为非小细胞肺癌；ECOG为美国东部肿瘤协作组；EGFR-TKIs为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂

2. 治疗方法：39例EGFR突变晚期NSCLC患者一线均接受EGFR-TKIs联合化疗，具体为EGFR-TKIs与培美曲塞及含铂方案治疗，21 d为1个周期，根据患者耐受程度连续治疗4~6个周期后，采用序贯EGFR-TKIs与培美曲塞或靶向单药维持治疗，直至病情进展或出现不可耐受的不良反应。EGFR-TKIs包括吉非替尼、盐酸埃克替尼或阿法替尼。化疗药物为培美曲塞二钠和铂类（顺铂、卡铂或奈达铂）。

3. 疗效和不良反应评价：根据患者治疗前后的影像学检查、血清肿瘤标志物、血常规、肝肾功能检查，分别对肿瘤病灶大小变化和安全性进行评价。根据实体瘤疗效评价标准（response evaluation criteria in solid tumors，RECIST）1.1，将疗效分为完全缓解（complete response，CR）、部分缓解（partial response，PR）、疾病稳定（stable disease，SD）和疾病进展（progressive disease，PD）。CR定义为所有靶病灶消失，无新病灶出现，且肿瘤标志物正常，至少维持4周。PR定义为靶病灶最大径之和减少≥30%，至少维持4周。SD定义为靶病灶最大径之和缩小未达PR，或增大未达PD。PD定义为靶病灶最大径之和至少增加≥20%，或出现新病灶。ORR=（CR+PR）/总例数×100%，疾病控制率（disease control rate，DCR）=（CR+PR+SD）/总例数×100%。不良反应评价参照美国国立癌症研究所（National Cancer Institute，NCI）制定的通用不良反应术语标准（Common Terminology Criteria Adverse Events，CTCAE）5.0版，分为1~4级。

4. 随访：采用电话和门诊复诊相结合的方式对患者进行随访，随访截至2022年3月31日。PFS定义为从接受治疗开始至治疗后PD或因各种原因死亡的时间。中位随访18.6个月（95%CI：16.2~21.0个月），39例患者均获得随访。

5. 统计学方法：数据以SPSS 23.0软件进行统计分析。计数资料以例数（%）表示，以Kaplan-Meier法进行生存分析，以GraphPad Prism 9.0软件绘制生存曲线，以R 4.2.1软件绘制生存游泳图。

1. 疗效分析：39例患者经EGFR-TKIs联合化疗后，CR 0例，PR 24例，SD 13例，PD 2例，ORR为61.5%（24/39），DCR为94.9%（37/39）。

2. 生存分析：39例患者的中位PFS为16.4个月（95%CI：12.1~20.7个月，图1），主要临床特征与疗效确认时间以及一线PFS的生存游泳图如图2 所示。

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图1

EGFR-TKIs联合化疗一线治疗39例EGFR突变晚期NSCLC患者的无进展生存曲线

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注：EGFR-TKIs为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂；EGFR为表皮生长因子受体；NSCLC为非小细胞肺癌

图1

EGFR-TKIs联合化疗一线治疗39例EGFR突变晚期NSCLC患者的无进展生存曲线

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图2

EGFR-TKIs联合化疗一线治疗39例EGFR突变晚期NSCLC患者生存游泳图

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注：EGFR-TKIs为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂；EGFR为表皮生长因子受体；NSCLC为非小细胞肺癌

图2

EGFR-TKIs联合化疗一线治疗39例EGFR突变晚期NSCLC患者生存游泳图

3. 不良反应分析：39例患者在联合治疗期间出现不同程度的不良反应，主要不良反应为肝功能损伤（59.0%，23/39）、骨髓抑制（43.6%，17/39）、皮肤反应（25.6%，10/39）、胃肠道反应（17.9%，7/39）、疲乏（12.8%，5/39）、肾功能损伤（5.1%，2/39），不良反应多为1~2级，3级不良反应少见（12.8%，5/39），无4级不良反应发生（表2）。不良反应经对症治疗后均能有效缓解，对治疗未造成明显影响。

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表2

EGFR-TKIs联合化疗一线治疗39例EGFR突变晚期NSCLC患者不良反应发生情况［例（%）］

表2

EGFR-TKIs联合化疗一线治疗39例EGFR突变晚期NSCLC患者不良反应发生情况［例（%）］

不良反应	1级	2级	3级
骨髓抑制	6（15.4）	8（20.5）	3（7.7）
肝功能损伤	18（46.2）	4（10.3）	1（2.5）
肾功能损伤	2（5.1）
胃肠道反应	5（12.8）	1（2.5）	1（2.5）
疲乏	5（12.8）
皮肤反应	10（25.6）

注：EGFR-TKIs为表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂；EGFR为表皮生长因子受体；NSCLC为非小细胞肺癌；空项表示“无”

目前，EGFR-TKIs是EGFR突变晚期NSCLC患者的标准一线治疗方法^［11］，EGFR-TKIs单药较化疗可显著延长患者的中位PFS^{［9, 10，12, 13, 14］}。然而，多数患者在EGFR-TKIs靶向治疗10~14个月后会出现获得性耐药，只能选择化疗或再行基因检测判断是否有其他靶点。因此，如何对EGFR-TKIs进行合理排序延缓耐药，最大程度延长患者PFS和OS，亟待解决。

多项临床研究显示，靶向联合化疗可使EGFR突变晚期NSCLC患者生存获益，靶向联合化疗正成为延迟或防止耐药性的方法之一^{［15, 16］}。如早期开展的NEJ005和NEJ009研究结果证实，对于EGFR突变NSCLC患者，EGFR-TKIs联合化疗疗效更优^{［17, 18, 19］}。Noronha等^［20］开展的Ⅲ期随机临床研究也进一步证实了NEJ009研究结果。国内学者对吉非替尼联合培美曲塞和卡铂、培美曲塞及卡铂或吉非替尼单独作为一线治疗EGFR敏感突变晚期肺腺癌患者的疗效和安全性进行一项头对头研究，结果表明，与单独使用化疗或靶向治疗相比，联合治疗可带来生存获益，患者的PFS和OS明显延长^［21］。以上研究均为以一代EGFR-TKIs吉非替尼为靶向药物治疗的联合模式。本研究中，以埃克替尼联合治疗较多，少数患者采用吉非替尼和阿法替尼，39例患者的中位PFS为16.4个月，优于NEJ005研究中序贯或交替治疗模式的15.3个月^{［17, 18］}，且明显优于NEJ009研究中单独使用化疗或靶向治疗的11.2个月^［19］，并与Noronha研究的联合组PFS数据相近^［20］，说明靶向同步联合化疗的PFS更优，联合策略是EGFR敏感突变NSCLC治疗的新选择。有学者对埃克替尼联合培美曲塞和卡铂作为晚期EGFR突变肺腺癌患者一线治疗的疗效也进行了探索，结果显示，联合治疗组患者的中位PFS显著长于埃克替尼组［分别为16.0和10.0个月（P=0.003）］，ORR［分别为77.8%和64.0%（P=0.043）］和DCR［分别为91.1% 和 79.8%（P=0.031）］也明显提高^［22］。另有研究显示，埃克替尼联合化疗一线治疗比埃克替尼单药治疗进展后二线采用培美曲塞联合卡铂的双线治疗能更好地改善NSCLC患者的预后［ORR分别为79.31%和52.11%（P<0.001），中位PFS分别为16.89和9.90个月（P<0.001），中位OS分别为33.22和26.47个月（P<0.001）］^［23］。上述研究均证实，埃克替尼联合化疗一线治疗EGFR敏感突变晚期肺腺癌的PFS和ORR更优，与本研究中多数患者采用的埃克替尼联合治疗方案一致。本研究中，ORR劣于上述研究中联合治疗的疗效，可能由于入组患者基线控制较好，排除了更多的混杂因素。多数靶向联合化疗在一线治疗EGFR敏感突变NSCLC患者的疗效更为显著，治疗缓解率较高，使患者PFS有所获益，从而降低死亡风险，增加患者接受后续治疗的可能性。

在安全性方面，本研究中患者肝功能受损和骨髓抑制情况较为常见，提示联合治疗可使肝脏毒性和血液毒性风险增加。但多数患者不良反应均为1~2级，未出现4级不良反应，且经对症治疗后均能有效缓解，说明联合治疗安全可控。但在联合治疗前应仔细评估患者肝功能和血常规，并且动态监测治疗前后各项实验室指标的变化，对于肝功能不全或较差者以及血常规异常者，应谨慎考虑应用。

由于本研究为单中心单臂真实世界回顾性分析，尚存在一定的局限性，如样本量偏少，可能存在选择偏倚；部分患者为罕见突变、基因共突变，而EGFR-TKIs对不同组合的复合突变的疗效亦有差异^［24］，进行相关分层后分布不均，无法进一步对PFS的相关临床特征进行单因素和多因素分析，仍需在后续研究中通过更多的数据研究进一步证实。

总之，EGFR-TKIs同步联合化疗一线治疗EGFR突变晚期NSCLC疗效确切，安全性较好，能够延长患者的PFS。对于EGFR敏感突变晚期NSCLC患者，要充分考虑患者的体能状况、耐受性、依从性、治疗成本与方案的可及性以及联合治疗的潜在毒性。针对体能状况评分较好、治疗意愿强烈、经济情况可承担的患者，可考虑靶向同步联合化疗；针对高龄及体能状态差或联合治疗方案不可及的患者，应首选靶向单药治疗。由于肿瘤的异质性，必要时可进行实时动态基因检测，有利于选择最佳的EGFR-TKIs与化疗药物的联合模式，从而降低耐药性并提高疗效，实现最大生存获益。