陆婉莹; 陈鑫华; 郑楠; 余宏杰

doi:10.3760/cma.j.cn112137-20221221-02685

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• 流行病学 •

新型冠状病毒原型株有症状感染者中和抗体水平对奥密克戎亚型BA.1、BA.4和BA.5的保护概率预测

中华医学杂志, 2023,103(18) : 1429-1434. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20221221-02685

摘要

目的

预测既往未接种疫苗的新型冠状病毒原型株有症状感染者再次感染奥密克戎变异株后发生不同临床结局的保护概率。

方法

数据来源于一项系统综述与荟萃分析。此项综述系统检索了PubMed、Embase、Web of Science和Europe PMC等数据库，纳入自2020年1月1日至2022年10月2日期间发表或上传的新型冠状病毒原型株有症状感染者体内中和抗体动态变化的研究，并提取文献学信息、研究设计、血清学实验信息和抗体结果。根据所提取的抗体滴度数据的散点分布特征，使用基于高斯分布的广义加性模型，对基于对数转换后的中和抗体滴度值进行拟合，得到新型冠状病毒原型株有症状感染者体内中和抗体随时间动态变化的数据。本研究选取了该综述结果中第28、51、261天自然感染者的抗体滴度用于预测分析。

结果

既往未接种疫苗的新型冠状病毒原型株有症状感染者体内产生的中和抗体可对其再次感染奥密克戎变异株提供一定的保护，保护概率随时间逐渐减弱。患者在出现症状后第28天的中和抗体水平能提供针对再次感染奥密克戎变异株BA.5的保护概率为30.3%（95%CI：20.0%~45.5%），针对有症状感染的保护概率为51.5%（95%CI：33.4%~75.9%），针对重症感染的保护概率为91.2%（95%CI：77.1%~97.7%）。再次感染奥密克戎BA.1、BA.4和BA.5变异株的保护概率在出现症状后第261天时下降明显，针对三种临床结局的保护概率分别为9.6%~12.9%、18.4%~23.9%和63.1%~70.3%。在同一时间点、针对同一临床结局，BA.1亚型的保护概率最高，BA.4其次，而BA.5最低。

结论

既往感染新型冠状病毒原型株且未接种疫苗的有症状患者体内诱导产生的中和抗体，对免于再次感染目前全球主导流行的奥密克戎BA.5亚型以及感染后出现症状的保护概率有限，在出现症状第28天时的保护概率为30.3%，第261天时降至10%左右。但对再感染后免于重症的保护概率较高，出现症状第28天时的保护概率超过90%，第261天时仍超过60%。

引用本文: 陆婉莹, 陈鑫华, 郑楠, 等. 新型冠状病毒原型株有症状感染者中和抗体水平对奥密克戎亚型BA.1、BA.4和BA.5的保护概率预测 [J] . 中华医学杂志, 2023, 103(18) : 1429-1434. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20221221-02685.

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新型冠状病毒感染（corona virus disease 2019，COVID-19）是由新型冠状病毒（简称新冠病毒）引起的一种传染性呼吸道疾病。COVID-19至今累计感染超过7亿人次^［1］。而随着时间的推移，新冠病毒发生了多次变异。截至2023年2月，奥密克戎（Omicron，B.1.1.529）变异株BA.5亚型为全球主要流行株^{［2, 3］}。

由于个体易感性、机体免疫程度的差异等因素，感染新冠病毒后，轻、重患者出现的症状严重程度差异较大^［4］。感染时机体体液免疫系统被外来病原激活，从而诱导产生中和抗体。中和抗体可以与病毒表面的特异蛋白结合，阻碍病毒与易感细胞表面受体的相互作用^{［5, 6］}，因此一定程度上可能保护患者免受病毒的再次感染，同时中和抗体也已被证实是与免疫保护高度相关的有效替代指标^［7］。但随着时间的推移和新冠变异毒株的出现，中和抗体诱导的体液免疫反应水平会降低，从而导致再感染的发生^［8］。接种疫苗是有效维持中和抗体水平的方法之一。对于未曾感染过新冠病毒的免疫空白人群，各国建议接种加强针，对老年人等脆弱群体WHO建议接种第四针^［9］。但对于既往感染新冠病毒的患者，各国的疫苗推荐接种策略各不相同^{［10, 11］}。考虑到中和抗体随时间的衰减和新冠病毒的持续变异，新冠病毒自然感染者再感染新兴变异株的概率是亟须解决的问题。当再感染保护概率较低时，需提高自身的中和抗体水平，如接种疫苗，而这需要COVID-19患者的抗体动力学及其免疫保护的研究来解答。但现有的保护概率的研究存在较大的异质性^{［12, 13, 14］}，对于纯自然感染的有症状患者针对再次感染BA.4/5亚型引起的不同临床结局的保护概率仍需要更多科学证据。

自然感染者再感染不同变异株的概率需要真实世界的大型队列研究解答，需要耗费大量的人力物力，并需要很长时间的随访。本研究旨在利用统计模型预测既往感染原型株且未接种疫苗的新冠患者出现症状后不同时期对再感染奥密克戎变异株所致不同临床结局的保护概率。

资料与方法

一、数据来源

本研究所使用的既往未接种疫苗的新冠病毒原型株有症状感染者体内中和抗体动态变化的数据来源于一项系统综述与荟萃分析^［15］。此项综述系统检索了PubMed、Embase、Web of Science和Europe PMC等数据库，纳入自2020年1月1日至2022年10月2日期间发表或上传的COVID-19有症状患者体内中和抗体动态变化的研究，并提取文献学信息、研究设计、血清学实验信息和抗体结果。根据所提取的抗体滴度数据的散点分布特征，使用基于高斯分布的广义加性模型，对基于对数转换后的中和抗体滴度值进行拟合，得到新冠原型株有症状感染者体内中和抗体随时间动态变化的数据。本研究选取了该综述结果中第28、51、261天自然感染者的抗体滴度用于预测分析。

二、奥密克戎亚型保护概率的预测

根据中和抗体滴度和疫苗效力之间的关系，本研究分三步预测对既往感染原型株的有症状患者再次感染奥密克戎变异株的概率^［7］。该模型有以下两个基本假设：（1）中和抗体水平与免疫保护高度相关；（2）两者关系随时间保持恒定。

第一步，基于疫苗保护效力和接种者中和抗体滴度的数据，计算中和抗体滴度对应的保护效力（公式1）。其中， $n$ 为经过 $l o g$ 转化的抗体滴度， $E_{I} (n| n_{50}, k)$ 为中和抗体滴度为 $n$ 时的疫苗保护效力， $n_{50}$ 是可提供50%保护效力的抗体滴度， $k$ 是曲线的形状参数，决定不同的临床严重程度。 $n_{50}$ 和 $k$ 是由多个疫苗效力用非线性最小化函数计算所得的参数^［7］。

E_{I} (n| n_{50}, k) = \frac{1}{1 + e^{- k (n - n_{50})}} ①

第二步，本研究假设对数转换后的中和抗体水平在人群中服从均值为 $μ_{s}$ ，标准差为 $σ_{s}$ 的正态分布，得到疫苗接种后人群中抗体水平与保护概率的关系（公式2）。 $f$ 为中和抗体滴度的概率密度函数， $P$ 表示将受到保护的接种人群的比例， $μ_{s}$ 为经过标准化的疫苗接种者中和抗体的滴度， $σ_{s}$ 为标准差。

P (n_{50}, k, μ_{s}, σ_{s}) = \int_{- \infty}^{+ \infty} E_{I} (n| n_{50}, k) f (n| μ_{s}, σ_{s}) d n ②

第三步，引入同一时间疫苗接种者与既往未接种疫苗的原型株自然感染者GMTs的比值 $α$ ^［16］，原型株自然感染者的血清针对奥密克戎变异株中和抗体水平下降的倍数 $β$ ^［17］。由疫苗接种者的抗体滴度 $μ_{s}$ 计算自然感染原型株后对奥密克戎变异株的中和抗体滴度 $μ_{s}^{v}$ （公式3和4）。将 $μ_{s}^{v}$ 重新代入到公式2中，即得到感染原型株后对奥密克戎变异株的保护概率。

μ_{s}^{v} = μ_{s} + {\bar{F}}^{v} ③

{\bar{F}}^{v} = l o g α + l o g β ④

参数 ${\bar{F}}^{v}$ 由公式（4）推导所得，为两个比值参数 $α 与 β$ 的对数和。

所有统计分析均使用R 4.2.0软件完成。

结果

一、COVID-19有症状患者中和抗体水平对奥密克戎亚型的保护概率预测

既往未接种疫苗的原型株感染者在出现症状后第28天，其中和抗体保护其免于再次感染奥密克戎BA.1亚型的概率为37.4%（95%CI：21.6%~59.0%），在第51天下降至21.5%（95%CI：11.5%~37.9%），在第261天下降至12.9%（95%CI：5.3%~28.2%）。出现症状后第261天，中和抗体保护患者免于再次感染BA.1后出现症状和发展为重症的概率分别为23.9%（95%CI：11.2%~44.4%）和70.3%（95%CI：45.5%~89.8%）（表1）。

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表1

新型冠状病毒感染有症状患者中和抗体水平对再感染奥密克戎变异株的保护概率预测结果［%（95%CI）］

表1

新型冠状病毒感染有症状患者中和抗体水平对再感染奥密克戎变异株的保护概率预测结果［%（95%CI）］

毒株亚型及再感染临床结局	保护概率
BA.1
感染
第28天	37.4（21.6~59.0）
第51天	21.5（11.5~37.9）
第261天	12.9（5.3~28.2）
有症状
第28天	59.6（35.6~84.9）
第51天	38.6（20.7~65.0）
第261天	23.9（11.2~44.4）
重症
第28天	93.6（78.8~98.7）
第51天	85.3（63.4~98.4）
第261天	70.3（45.5~89.8）
BA.4
感染
第28天	33.3（20.0~52.3）
第51天	18.6（10.5~31.7）
第261天	10.9（4.8~23.0）
有症状
第28天	55.1（33.4~80.8）
第51天	34.3（19.1~58.3）
第261天	20.6（10.2~37.6）
重症
第28天	92.3（77.1~98.3）
第51天	82.8（61.1~97.8）
第261天	66.3（43.1~86.9）
BA.5
感染
第28天	30.3（20.0~45.5）
第51天	16.6（10.5~26.0）
第261天	9.6（4.8~18.4）
有症状
第28天	51.5（33.4~75.9）
第51天	31.1（19.1~51.3）
第261天	18.4（10.2~31.2）
重症
第28天	91.2（77.1~97.7）
第51天	80.6（61.1~97.1）
第261天	63.1（43.1~83.3）

感染原型株产生的中和抗体对患者再次感染BA.4和BA.5亚型提供的保护概率相对BA.1亚型较低。患者在出现症状后第28天，中和抗体保护其免于再次感染奥密克戎BA.4和BA.5亚型的概率分别为33.3%（95%CI：20.0%~52.3%）和30.3%（95%CI：20.0%~45.5%），在第51天下降至18.6%（95%CI：10.5%~31.7%）和16.6%（95%CI：10.5%~26.0%），在第261天下降至10.9%（95%CI：4.8%~23.0%）和9.6%（95%CI：4.8%~18.4%）。同时，感染原型株出现症状后第261天，中和抗体保护患者免于再次感染BA.4和BA.5亚型后出现症状的概率分别为20.6%（95%CI：10.2%~37.6%）和18.4%（95%CI：10.2%~31.2%），免于发展为重症的概率分别为66.3%（95%CI：43.1%~86.9%）和63.1%（95%CI：43.1%~83.3%）（表1）。

二、COVID-19轻症和重症患者中和抗体水平对奥密克戎亚型的保护概率预测

轻症患者再次感染奥密克戎亚型的保护概率低于重症患者。既往感染原型株的轻症和重症患者，在出现症状后第261天，中和抗体保护其免于再次感染奥密克戎BA.5亚型的概率分别为5.8%（95%CI：2.8%~12.1%）和26.2%（95%CI：9.8%~53.5%），避免再次感染BA.5亚型后出现症状的概率分别为11.3%（95%CI：5.9%~21.4%）和43.6%（95%CI：19.9%~70.9%），而免于感染后发展为重症的概率分别为49.8%（95%CI：30.1%~75.1%）和85.2%（95%CI：61.5%~96.5%）（表2）。

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表2

新型冠状病毒感染轻症和重症患者中和抗体水平对再感染奥密克戎变异株的保护概率预测结果［%（95%CI）］

表2

新型冠状病毒感染轻症和重症患者中和抗体水平对再感染奥密克戎变异株的保护概率预测结果［%（95%CI）］

毒株亚型及再感染临床结局	轻症患者	重症患者
BA.1
感染
第28天	25.1（12.2~47.0）	51.9（31.8~73.6）
第51天	21.4（10.8~38.7）	38.1（20.1~61.0）
第261天	7.9（3.1~19.4）	32.9（10.7~66.5）
有症状
第28天	44.8（21.5~77.1）	73.2（48.6~91.9）
第51天	38.4（19.6~65.8）	59.0（33.9~83.3）
第261天	15.2（6.5~32.5）	51.8（21.5~81.2）
重症
第28天	88.8（65.1~97.8）	96.4（86.4~99.2）
第51天	85.2（61.9~98.4）	93.1（77.1~99.2）
第261天	57.8（32.2~84.2）	88.9（63.8~98.0）
BA.4
感染
第28天	21.8（11.2~40.4）	47.4（29.7~68.0）
第51天	18.5（9.9~32.5）	33.9（18.6~54.4）
第261天	6.6（2.8~15.4）	29.0（9.8~60.2）
有症状
第28天	40.3（19.8~71.8）	69.3（46.2~89.4）
第51天	34.1（18.0~59.2）	54.5（31.7~78.9）
第261天	12.9（5.9~26.7）	47.1（19.9~76.4）
重症
第28天	86.8（62.9~97.1）	95.7（85.2~99.0）
第51天	82.6（59.5~97.9）	91.7（75.3~99.0）
第261天	53.3（30.1~80.0）	86.9（61.5~97.3）
BA.5
感染
第28天	19.5（11.2~34.0）	43.9（29.7~61.7）
第51天	16.4（9.9~26.7）	30.9（18.6~47.6）
第261天	5.8（2.8~12.1）	26.2（9.8~53.5）
有症状
第28天	36.8（19.8~65.6）	66.2（46.2~86.3）
第51天	30.9（18.0~52.1）	50.9（31.7~73.7）
第261天	11.3（5.9~21.4）	43.6（19.9~70.9）
重症
第28天	85.0（62.9~96.2）	95.1（85.2~98.6）
第51天	80.5（59.5~97.2）	90.5（75.3~98.6）
第261天	49.8（30.1~75.1）	85.2（61.5~96.5）

讨论

本研究以中和抗体作为评估体液免疫的替代性指标，利用统计模型预测了既往未接种疫苗的新冠病毒原型株感染者出现症状后不同时间点对奥密克戎BA.1、BA.4和BA.5亚型不同临床结局的保护概率。既往感染原型株的患者在出现症状后第28天，中和抗体保护其免于再次感染奥密克戎BA.5亚型的概率为30.3%（95%CI：20.0%~45.5%），免于有症状感染的概率为51.5%（95%CI：33.4%~75.9%），免于重症感染的概率为91.2%（95%CI：77.1%~97.7%）。患者在出现症状后第261天的保护概率下降明显，对奥密克戎BA.1、BA.4和BA.5亚型引起的重症结局的保护概率为63.1%~70.3%，而对再次感染和有症状感染的保护相对有限，仅为9.6%~12.9%和18.4%~23.9%。

在三种奥密克戎亚型BA.1、BA.4和BA.5之间，同一时间、针对同一临床结局，抗体对BA.1亚型的保护概率最高，BA.4其次，BA.5最低。这主要由于三种亚型的免疫逃逸能力存在差异。与BA.1相比，BA.4和BA.5的L452R、F486V等位点的变异，使它们拥有更强的干扰抗体结合的能力^{［17, 18］}。多项体外交叉中和实验同样显示，BA.4和BA.5相对于原型株抗体滴度的下降倍数较BA.1更大^{［17，19, 20］}。

原型株感染者的中和抗体对其再次感染奥密克戎变异株提供的保护随时间推移逐渐减弱。考虑到奥密克戎毒株强大的免疫逃逸能力，康复者可优先接种以奥密克戎毒株作为抗原开发或对奥密克戎毒株具有良好交叉免疫的新冠病毒疫苗，以降低感染后续可能出现的奥密克戎新亚型及其他变异株发生重症结局的风险。

丹麦的一项队列研究表明，初次感染180~269 d后，患者对奥密克戎BA.1/BA.2亚型感染的保护概率为25.4%（95%CI：23.3%~27.3%），对感染后出现症状、发展为重症的保护概率为31.1%（95%CI：27.9%~34.0%）和69.8%（95%CI：51.5%~81.2%）^［21］，与本研究的预测结果相似。另一项卡塔尔的病例-对照研究则估计了患者约500 d后对BA.4/5亚型再次感染及感染后出现症状的保护概率，分别为27.7%（95%CI：19.3%~35.2%）和35.5%（95%CI：12.1%~52.7%）^［22］，略高于本研究的预测结果。主要原因为研究对象初次感染的毒株和疫苗免疫状态的不同。上述研究中研究对象可能存在混合免疫等情况，因此诱导更高水平的中和抗体，提供对BA.4/BA.5亚型更好的免疫保护。而本研究定量估计了既往未接种疫苗的新冠病毒原型株感染者再感染新兴变异毒株的风险，更精准地定义了研究人群，为该类人群的疫苗接种政策提供科学依据。

本研究预测的自然感染保护概率与mRNA疫苗的保护效果相近，略高于灭活疫苗。一项莫德纳mRNA疫苗的真实世界研究发现，在接种两剂次莫德纳疫苗后181~270 d，对预防奥密克戎BA.1/BA.2亚型感染的保护效果为13.8%（95%CI：10.2%~17.3%），与本研究预测结果相似（12.9%，95%CI：5.3%~28.2%）^［23］。另一项mRNA疫苗的研究显示，接种两剂次mRNA疫苗1~3个月后对预防奥密克戎BA.1亚型有症状感染的保护效果为46.6%（95%CI：33.4%~57.2%）^［24］，与本研究对应的预测结果相近（38.6%~59.6%）。而两项灭活疫苗的保护效果研究发现，接种两剂次灭活疫苗后14~59 d，疫苗提供预防奥密克戎BA.1/BA.2亚型有症状感染、重症感染的保护效果分别为28.1%（95%CI：26.5%~29.6%）和56.1%（95%CI：40.6%~67.5%）^［25］，低于本研究预测的纯自然感染针对相同毒株相同采样时间的结果（有症状：38.6%，95%CI：20.7%~65.0%；重症：85.3%，95%CI：63.4%~98.4%）。

本研究存在一些局限性。第一，本研究仅考虑用中和抗体水平估计保护概率，未区分自然感染和疫苗诱导的中和抗体的差异。除体液免疫外，细胞免疫等相关免疫机制的作用同样不可忽视。比如气道部位的病毒特异性记忆T细胞对防止再感染具有重要意义^［26］，且肺部记忆T细胞的数量与临床保护相关，因此它可能在限制再感染的严重程度方面发挥作用^［27］。第二，模型参数存在不确定性。预测变异株的保护概率需用到体外交叉实验中和抗体变化的倍数，此倍数可能存在一定的不确定性。

综上，本研究发现既往未接种疫苗的新冠病毒原型株有症状感染者体内产生的中和抗体可对其再次感染奥密克戎变异株提供一定的保护，但保护效果随时间推移逐渐减弱。而同一时间、针对同一临床结局，中和抗体对BA.1亚型的保护概率最高，BA.4其次，BA.5最低。

引用本文：

陆婉莹, 陈鑫华, 郑楠, 等. 新型冠状病毒原型株有症状感染者中和抗体水平对奥密克戎亚型BA.1、BA.4和BA.5的保护概率预测[J]. 中华医学杂志, 2023, 103(18): 1429-1434. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20221221-02685.

利益冲突

利益冲突：

所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献

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陆婉莹