雄激素受体（androgen receptor，AR）是类固醇激素受体家族的成员之一。有研究报道称，AR的表达水平与乳腺癌他莫西芬（tamoxifen，TAM）耐药的发生有相关性，通过阻断AR信号通路可以减少TAM耐药的发生率^［1］。因此AR可作为乳腺癌预后相关的重要指标以及潜在治疗靶点。乳腺癌扩增基因1（amplified in breast cancer 1，AIB1）为细胞核激素受体共激活剂P160家族的成员，是较新定义的一种原癌基因，也称为核受体共激活因子3（recombinant nuclear receptor coactivator 3，NCOA3）^［2］。此外AIB1具有3个保守的LXXLL基序，即NR盒^［3］。研究表明，AIB1在许多生物学过程中均发挥重要作用，如细胞的增殖、迁移、分化等^{［4, 5, 6］}。此外，有研究表明，AIB1基因的扩增与乳腺癌的发生和发展密切相关，并在人表皮生长因子2（human epidermal growth factor receptor-2，HER2）/雌激素受体（estradiol receptor，ER）信号途径导致内分泌治疗耐药的过程中扮演了重要角色^［2］，这与乳腺癌预后不良以及内分泌耐药等密切相关。AIB1参与ER依赖乳腺上皮增殖^［2］，在ER阳性乳腺癌TAM耐药中发挥重要作用。研究表明，AR在雌激素依赖性疾病中可以发挥抑制性作用，在约90%的ER阳性乳腺癌中AR呈阳性表达，且患者预后较好^［7］。本研究旨在探讨AIB1、AR的表达与ER阳性乳腺癌TAM耐药之间的相关性，为判断ER阳性乳腺癌TAM治疗的疗效和预后提供新的靶点。

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，ER阳性乳腺癌是乳腺癌中最常见的亚型，约占70%^［8］。TAM是一种抗雌激素药物，40年来一直被纳入ER阳性乳腺癌患者的标准治疗方案^［9］，但在治疗2~3年后有可能产生耐药^［10］。TAM耐药可分为两种形式，其一为原发内分泌耐药，即辅助内分泌治疗时间<2年复发，或晚期一线内分泌治疗<6个月出现疾病进展。另一种则为继发性（获得性）内分泌耐药，其定义为辅助内分泌治疗时间>2年且于停药后1年内复发的患者，或晚期一线内分泌治疗>6个月出现疾病进展。然而ER阳性乳腺癌对TAM产生耐药的现象仍然是目前临床治疗所面临的一大难题^［11］。有研究表明，多种生化因子及分子途径包括ER信号通路、RTKs（receptor tyrosine kinases）信号通路（HER2，EGFR，FGFR，IGF1R）、雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）的改变、microRNA的异常表达以及遗传多态性对TAM代谢活性的影响等，被认为是产生TAM耐药的关键因素^［12］。

AIB1作为重要的ER辅助激活因子，AIB1的高表达见于30%~60%的乳腺癌中，并且与侵袭性肿瘤表型相关联（HER2过表达、高组织学分级及Ki-67高增殖指数）^［13］。此外，Varešlija 等^［14］的研究结果表明AIB1 可与 转移关联蛋白2（metastasis associated protein，MTA2）相互作用形成抑制复合物，抑制编码 E-钙黏蛋白1基因（CDH1）以促进上皮间质转化和疾病进展，进一步表明AIB1有可能通过调控上皮间质转化蛋白的表达，从而在乳腺癌的侵袭、转移过程中发挥作用。AIB1丢失后可通过抑制受体的降解和灭活转录的启动而影响ER的信号途径^［15］。与此同时，临床研究也证实当ER阳性乳腺癌在使用TAM治疗期间，AIB1可表现出拮抗作用^［16］。Alkner等^［17］的研究结果显示AIB1与肿瘤患者内分泌治疗的敏感性和预后相关，在ER阳性的异时对侧乳腺癌中，AIB1高表达与预后差相关联。与此同时，徐迎春等^［18］研究发现了HER2的表达产物具有内源性酪氨酸激酶活性，可通过丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinases，MAPK）信号通路增强AIB1的活性。提示了HER2与AIB1之间的关系十分密切，TAM耐药的发生可能与AIB1及HER2过表达并激活其下游通路有关。已经在体外实验及动物实验中证实，AIB1、HER2共同参与了乳腺癌TAM获得性耐药的发生，AIB1在HER2介导的生长信号的作用下使TAM 的激动剂效应增强，激活ER途径导致耐药细胞生长^［19］。在一项最新的研究中，Jahangiri等^［20］发现，在TAM耐药患者中观察到异常启动子甲基化和AIB1的过表达，他们认为需要进一步的研究来证明AIB1表达及其甲基化所介导的调节机制作为预后指标或更好治疗靶点的可能性。

早期有研究者提出，AR信号传导在正常乳腺组织中发挥抗雌激素、抑制生长的作用，这种作用可能在ER阳性的乳腺导管癌中持续存在，然而AR又可能促进ER阴性、AR阳性乳腺大汗腺癌亚群的生长，因此AR可能在不同的乳腺癌类型中发挥着不同的抑癌或促癌的作用^［21］。有研究表明在ER阳性乳腺癌中AR阳性表达的患者预后较好^［12］。然而较新的研究显示，在经TAM治疗的ER阳性乳腺癌中，AR/ER的比值≥2时，会增加TAM治疗失败的风险^［22］，同时还有可能导致出现侵袭性的生物学特征^［23］。2015年，Ciupek等^［24］证实了AR过表达可以活化其下游的EGFR信号通路，进而促使TAM耐药的发生，然而这种耐药现象可以被恩杂鲁胺以及表皮生长因子受体抑制剂吉非替尼所阻断。这些研究结果表明AR过表达可能会导致乳腺癌患者对TAM的敏感性降低，并且是导致ER阳性乳腺癌对TAM发生耐药的重要原因。最近的一项体外实验研究表明雌激素受体α基因（ESR1）突变经常发生在ER阳性转移性乳腺癌中，而AR可通过抑制体内雌激素调节的基因表达、促进EMT和远处转移而发挥促癌作用^［25］。

本研究发现，AIB1的表达水平与乳腺癌TAM治疗疗效具有明显的相关性，其高表达易发生TAM耐药，而AR的表达水平与TAM耐药没有相关性。TAM在AR阴性AIB1低表达、AR阴性AIB1高表达、AR阳性AIB1低表达以及AR阳性AIB1高表达四组中的治疗有效率分别为 89.7%、71.4%、96.7%、66.2%，其中AR阳性且AIB1高表达组TAM耐药的发生率最高，提示：当AR阳性时且AIB1高表达更易引起TAM耐药的发生。而在ER阳性乳腺癌中发现，AIB1细胞质表达与AR细胞核表达呈正相关关系，因此推测在乳腺癌中AIB1可能与AR之间进行相互作用，同时激活HER2或EGFR的表达，进而活化MAPK和AKT信号通路，共同作用并减弱TAM对激素受体阳性乳腺癌患者的治疗效果。本研究结果观察到AIB1和AR的阳性共表达最易发生TAM耐药，这为AR阳性且AIB1高表达患者出现TAM耐药率较高这一现象提供了理论依据，然而关于AIB1、AR与TAM耐药相关性的研究报道目前仍然较少，AIB1与AR之间发挥的具体作用机制尚不明确，仍需进一步深入研究探讨。