DICER1基因编码的Dicer酶是核糖核酸酶（RNase）Ⅲ家族的成员，它是一种高度保守的双链RNaseⅢ核糖核酸内切酶，在基因沉默中起关键作用^［1］。基于RNA干扰（RNAi）的基因调控功能障碍是癌症发病机制中的一个共同特征，微小RAN（microRNA，miRNA）作为RNAi途径的代理，通过切割mRNA分子或抑制其翻译来沉默其同源编码靶基因^［2］。通过沉默肿瘤抑制和致癌mRNA，miRNA本身可以分别作为癌基因或肿瘤抑制因子发挥作用，miRNA表达的改变会导致癌症病理^{［3, 4］}。既往研究提示DICER1综合征与多结节性甲状腺肿和甲状腺肿瘤的遗传病因学与临床特征之间关系密切。从某种角度而言，甲状腺疾病可能成为DICER1综合征的一个指标事件，而个体出现DICER1改变时也应该更密切地检测甲状腺情况。然而，目前国内少见DICER1综合征在甲状腺领域的相关研究报道，潜在患者及其家系成员极易被临床医师忽视。本文对DICER1综合征中的甲状腺疾病的临床表现、诊断、监测以及其与DICER1综合征的关系进行文献综述。

DICER1综合征又称胸膜肺母细胞瘤家族性肿瘤易感性综合征，是一种由生殖系DICER1突变引起的常染色体显性遗传肿瘤易感性综合征。大多数生殖系功能丧失突变是遗传的，但10%~20%似乎是从头出现的^［5］。DICER1综合征于1996年首次报道，由于DICER1基因突变导致机体易患各种良恶性肿瘤，主要为多结节性甲状腺肿（MNG）、胸膜肺母细胞瘤（PPB）、囊性肾瘤、卵巢支持-间质细胞瘤（SLCT）、睫状体髓质上皮瘤（CBME）、子宫颈胚胎型横纹肌肉瘤（ERMS）、分化型甲状腺癌等，其发病机制是由于编码核糖核酸内切酶的DICER1基因发生突变，从而导致miRNA的合成与表达障碍，诱发肿瘤^［6］。

1. DICER1综合征的由来：在1986年对一个加拿大大家庭进行的研究中，有18例无毒性MNG，鉴定了14q染色体上的一个基因座，并将其命名为“多结节性甲状腺肿1”（MNG1），直到后来才证实它与14号染色体（14q32）中的DICER1具有相同的基因座^{［7, 8］}。Hill等^［9］于2009年首次报道了DICER1种系突变代表导致独特而多样的肿瘤的证据，其中1例涉及PPB。随后，Slade等^［10］在一系列823例无关的广泛肿瘤患者中，在19个家庭的25个个体中发现了DICER1突变，基于存在多种儿童期肿瘤（PPB，囊性肾瘤，SLCT，ERMS等），作者为该实体提出了术语“DICER1多效性肿瘤易感综合征”^［10］。这些先驱研究都没有强调在这种情况下甲状腺病变的发生。Rio Frio等^［11］在2011年鉴定了5个家族中五个不同的杂合DICER1基因突变，这些家族呈现常染色体显性MNG，伴或不伴SLCT。Rio Frio的研究结果将肿瘤谱扩展到肺、肾和其他描述良好的儿童肿瘤之外，并扩大了对甲状腺病变的兴趣。DICER1的作用及其与甲状腺细胞过程和肿瘤发生的关系直到最近才被探讨。

2. DICER1综合征相关的甲状腺疾病：人们认识到DICER1种系和体细胞的变化不仅可以促进无毒性MNG病变，而且还可以促进一系列甲状腺肿瘤，包括滤泡状腺瘤和分化型甲状腺癌（如甲状腺滤泡状癌和甲状腺乳头状癌），可以从婴儿早期到40多岁进行识别^［6，12］。DICER1突变虽然罕见，但并不局限于在DICER1综合征环境中发现的甲状腺癌，体细胞DICER1突变已在滤泡型甲状腺肿瘤中有所描述，例如甲状腺滤泡状腺瘤和甲状腺滤泡状癌，在儿童甲状腺滤泡状癌和具有大滤泡结构的甲状腺滤泡状癌中发生率更高^{［13, 14, 15, 16, 17］}。甲状腺病变是DICER1综合征中报道最多的儿科综合征形式^［18］，但甲状腺肿瘤也见于20~40岁^［19］。甲状腺病变在年龄最大的年龄组中不太常见，即40岁以上^［20］。

1. DICER1基因的结构：DICER1基因位于14q32.13号染色体上^［1］。通过对hDicer的冷冻电子显微镜重建和晶体学研究证明，DICER整体呈“L”型^［21］。DICER的主要功能域从N端到C端排序如下：包含DExD/H，TRBP-BD和HELICc，DUF283，PAZ（Piwi/Argonaut/Zwille）域的解旋酶域，RNase Ⅲa和Ⅲb域和dsRNA结合域（RBD）^［22］。

2. DICER1基因的功能：Dicer蛋白是一种多结构域酶，最初在果蝇中被发现，可产生小RNA，用于真核生物中的基因沉默。Dicer蛋白作为一种RNase Ⅲ酶通过miRNA途径和RNAi途径分别将pre-miRNA和dsRNA底物切割成离散大小（通常为21~23 nt）的功能性小RNA即成熟调节miRNA和小干扰RNA（siRNA），这些小RNA产物被整合到称为RNA诱导的沉默复合物（RISC）的大型多蛋白复合物中，RISC和RISC类似物复合物以小RNA为指导，每条miRNA与目的mRNA结合通过mRNA降解、翻译抑制和异染色质形成对同源基因进行序列特异性沉默^{［23, 24］}。Dicer敲除（Dcr-/-）小鼠和细胞不存活，人类DICER1基因的突变在人类胚胎干细胞中具有细胞致死性，表明该蛋白在发育和正常细胞功能期间具有主要功能^{［25, 26］}。

3. DICER1综合征的分子机制：据报道，DICER1种系突变的患病率高达1∶4 600^［27］。DICER1综合征遵循克努森（Knudson）的两次命中假说，一般情况下，DICER1基因的1个等位基因部分或完全失活，抑癌基因易发生突变，但抑癌基因需要“二次打击”完全丧失功能后才会导致肿瘤的发生^［1，6］。在DICER1综合征中，这种“二次打击”往往体现在相关肿瘤通常会在第一次种系突变的基础上发生第二个体细胞突变。特定的下游miRNA扰动和肿瘤发生的机制仍有待探索。在DICER1基因相关的肿瘤中发现，首次基因突变后确实存在“二次打击”，但是这仅局限于编码RNA酶Ⅲb内切酶功能的DICER1基因序列的限制区^［28］。这些体细胞RNA酶Ⅲb结构域错义突变主要涉及5个“热点”密码子：E1705、D1709、G1809、D1810和 E1813。该结构域的功能通常是将miRNA前体裂解为成熟miRNA的长度^［6］。因为在种系突变基础上发生的体细胞突变不尽相同，因此即使在家庭内部，受影响者的症状也各不相同。DICER1基因突变携带者的预防性监测是困难的^［29］。对于甲状腺来说，第二个事件可能与 DICER1的其他改变无关，它可能与其他基因中存在增加甲状腺病变［良性和（或）恶性］发生风险的遗传改变有关，Canberk等^［7］确定了后者的例子，其中包括BRAF、RAS和EIF1AX的突变。

4. DICER1对甲状腺水平的调控：DICER1基因功能完整是甲状腺正常发育的基础。事实上，有条件的DICER1基因敲除模型揭示了其对正常小脑、女性生殖系统发育以及甲状腺器官发生和功能的重要性^{［30, 31, 32］}。通过沉默DICER1表达显著下调Ttf-1、Pax8、Tg、Tpo和Nis mRNA水平，并且通过蛋白质印迹分析进一步证实Ttf-1、Pax8和Tg蛋白水平，这些结果表明，DICER1以及miRNA的成熟在调节甲状腺细胞的增殖和分化中起着至关重要的作用^［33］。DICER1表达对于甲状腺稳态十分重要，据报道其丢失会干扰甲状腺器官的发生和分化，并可能促使细胞获得类似癌症的特征^{［32，34］}。Ramírez-Moya等^［35］对癌症基因组图谱的分析揭示了甲状腺癌中DICER1表达的普遍下降。Penha等^［33］的研究表明，DICER1的过表达正调节甲状腺细胞的增殖，而其沉默则损害甲状腺细胞的分化。DICER1基因突变的表达对miRNA机制和细胞增殖产生负面影响，并上调甲状腺细胞的DICER1蛋白水平，但对甲状腺分化没有影响。

1. 多结节性甲状腺肿：多结节性甲状腺肿是DICER1综合征中外显率最高的表型之一，尤其是在女性中，75%的女性和17%的男性携带者在40岁时被诊断出患有MNG^［36］。MNG的特征是甲状腺结节性增大，伴随着正常实质的破坏。DICER1综合征中MNG的特征性超声表现是多发病变（≥3）（主要混合囊性和实性回声结构和辐条状表现）和成人大钙化^［37］。据报道，大多数MNG患者具有DICER1种系突变和第二个等位基因的体细胞错义RNase-Ⅲb突变，类似于其他DICER1综合征其他相关肿瘤^［28］。DICER1基因突变似乎赋予受影响细胞增殖优势，导致 RNase Ⅲb突变细胞扩增，诱导结节形成^［28］。

2. 甲状腺肿瘤：DICER1综合征中的甲状腺肿瘤包括从最初发现的滤泡状腺瘤（FA）到分化型甲状腺癌［主要是甲状腺滤泡状癌和甲状腺乳头状癌滤泡亚型（FV-PTC）以及低分化甲状腺癌和甲状腺母细胞瘤^［38］］。DICER1综合征患者患有分化型甲状腺癌的风险是正常人群的16~18倍，通常在儿童或青春期发病，发病年龄明显早于正常人群^［39］。根据癌症基因组图谱（TCGA）项目和MSK-IMPACT分析的数据，估计1.5%~3.7%的甲状腺癌带有DICER1突变，其中大多数仍具有未知意义^［7，26］。Ghossein等^［40］测序了829例甲状腺癌患者中，14例（1.7%）携带DICER1体细胞突变，包括374例甲状腺乳头状癌中的3例（0.8%）、50例Hurthle细胞癌中的​​2例（4.0%）、15例甲状腺滤泡状癌中的1例（6.7%），238个甲状腺低分化癌中的6例（2.5%），147例甲状腺未分化癌中的2例（1.4%）。

3. DICER1综合征中MNG和甲状腺肿瘤的联系：种系和体细胞RNase Ⅲb突变的存在是许多 DICER1 相关肿瘤的特征，在甲状腺疾病中表现为MNG以及良性或低风险恶性甲状腺肿瘤，但决定良性与恶性生物学的条件仍然未知。Kock等人提出了DICER1相关的MNG的可能发展模型：首先，种系功能丧失DICER1突变创造了一个单倍体不足的环境，导致弥漫性甲状腺增生。随后，如果含有失活DICER1病变的细胞在发育的关键时刻在另一DICER等位基因上获得 RNase Ⅲb突变，则该细胞可能发生增殖，最终形成单克隆结节。随着时间的推移，随着更多的RNase Ⅲb突变发生在显示增生的甲状腺细胞中，会出现更多的结节并形成MNG^［28］。随后，Khan等^［36］提出了一种DICER1相关的甲状腺癌的可能发展模型，该模型认为种系与体细胞DICER1突变导致了良性的多结节性甲状腺肿，随着时间的推移，额外的未知基因突变促使这些结节恶性转化，并最终形成甲状腺癌。

4. 甲状腺疾病可能成为DICER1综合征的一个指标事件：一些DICER1综合征患者在侵袭性高级别恶性肿瘤发生在其他器官（非甲状腺肿瘤）之前就出现了甲状腺疾病，此阶段可称为“预综合征”时期^［7］。在DICER1生殖系基因突变的背景下，甲状腺病变最近被认为是重要的，它们可能代表综合征背景下的指标事件，也可能代表孤立事件，可能触发对个人及其亲属进行更深入和更广泛的基因组分析筛查，从而防止晚期诊断恶性肿瘤的后果^［6］。尽管 DICER1综合征的临床表现多种多样，但最常见的疾病是良性或低风险恶性甲状腺肿瘤（主要是MNG、FA、微侵袭性甲状腺滤泡状癌和FV-PTC），这使得一些作者认可将甲状腺疾病表现作为临床标志物^{［7，36，41, 42］}。Chong等^［43］评估了14 993例成人甲状腺结节连续细针穿刺（FNA）中DICER1突变的患病率（绝大多数具有相关的不确定FNA诊断），他们发现214（1.4%）人携带DICER1热点突变。在DICER1携带者中，不太严重的疾病（例如甲状腺结节）的外显率明显高于恶性疾病（例如Ⅱ型或Ⅲ型PPB或SLCT）的外显率^［19］。任何甲状腺病变的诊断，尤其是在生命早期，即使没有家族史，也应被视为对DICER1改变可能性的警告，因此，在甲状腺疾病背景下的DICER1的分子检测可能有益于患者，最终有益于他们的亲属^［20］。DICER1体细胞突变虽然不是很常见，但可能会发生并代表致瘤事件，因此建议将DICER1热点突变分析纳入研究用于甲状腺病变分子谱分析的基因组中^［20］。当有临床指征需要寻找DICER1基因中是否存在热点突变时，这可以通过PCR和Sanger测序来完成，并可提供良好的成本效益比用于筛选热点突变^［20］。

在具有先前临床表现的DICER1综合征的背景下，当在个体中发现甲状腺病变时，筛查DICER1体细胞突变是标准的^［20］。MNG、甲状腺腺瘤、分化型甲状腺癌是常见的DICER1综合征相关甲状腺肿瘤^［6］。虽然MNG不是威胁生命的病变，但分化型甲状腺癌或甲状腺低分化癌的诊断，尤其是在年轻人中，与一些死亡风险相关^［44］。

在DICER1综合征患者中出现的大多数甲状腺癌是惰性肿瘤。尽管如此，但也有一些例外，最近的研究表明，儿童甲状腺低分化癌和甲状腺母细胞瘤也存在DICER1 突变^{［42，45, 46, 47］}。2020年，Chernock等^［46］使用靶向二代测序和全外显子组测序（包括配对肿瘤和正常组织）对6例儿童和青少年甲状腺低分化癌的分子改变进行了表征。在其队列中的5个（83%）肿瘤中检测到体细胞热点DICER1突变。此外，全外显子组测序显示3个肿瘤具有额外的失活DICER1改变（1个种系突变、1个体细胞突变和1个杂合性缺失）。尽管这些肿瘤缺乏经常与甲状腺肿瘤发生相关的其他改变（如BRAF、RAS、RET/PTC改变），但1个肿瘤具有TP53突变，2个具有ATM突变，即在成人甲状腺低分化癌中可见的晚期遗传事件^［48］。这项研究的结果表明儿童和成人的甲状腺低分化癌在分子上是不同的。研究结果还表明，诊断为甲状腺低分化癌的儿童需要进行基因检测和咨询，因为它可能是DICER1综合征的首发表现。在有可用临床随访数据的5例患者中，3例发生远处转移并死于疾病（诊断后8个月至2年），其他2例患者在诊断后3~4年没有疾病证据还活着。尽管其他研究报告了甲状腺低分化癌儿童的死亡率较低^［48］，但这项研究表明，重要的是要认识到儿童甲状腺低分化癌可以迅速致命。

对于甲状腺母细胞瘤，以前被认为是恶性甲状腺畸胎瘤，因为其复杂的形态存在来自不同胚胎层的元素让人联想到畸胎瘤。然而，随着发现这些肿瘤具有DICER1突变（并且与生殖细胞肿瘤无关），它们被重新命名为甲状腺母细胞瘤。“母细胞瘤”术语也用于其他 DICER1相关肿瘤，指的是这些肿瘤在组织学上概括了器官或组织起源的早期发育阶段^［49］。2017年，Rabinowits及其同事报告了第1例具有体细胞DICER1热点突变的甲状腺母细胞瘤病例（还存在NF1和2个TP53突变）。然后在2020年，2组研究（Rooper及其同事和Agaimy及其同事）表明这不是一个孤立的事件，证明了所有6个甲状腺母细胞瘤中的DICER1热点突变，具有足够的肿瘤进行分子分析^{［45，47］}。甲状腺母细胞瘤在临床和形态上与甲状腺的良性和未成熟畸胎瘤不同，甲状腺母细胞瘤是在青少年和成人中被诊断出的侵袭性恶性肿瘤，而甲状腺畸胎瘤则发生在婴儿和幼儿中，并且呈惰性病程（如果完全切除）^［47］。

尽管致病性种系DICER1变异的个体恶性肿瘤的风险升高，但可以注意到许多与DICER1相关的癌症，包括PPB、SLCT和两性胚细胞瘤，在早期发现时最可治愈^［19］。甲状腺表型可能是最有用的基因检测切入点，并最终筛查年轻家庭成员的PPB的最可治愈的潜在致命肿瘤最早的囊状形式^［36］。DICER1相关肿瘤尤其是在女孩和女性中的风险随着年龄的增长而增加。超声是这些肿瘤的一种可行的监测策略的代表，当我们在肿瘤破裂或包膜侵犯之前发现时，仅通过手术就可以在很大程度上治愈^［19］。考虑到这一点，我们建议进行家族级联DICER1检测，以识别其他有患DICER1相关肿瘤风险的家庭成员^［19］。

出于这些原因，当已知个体的DICER1综合征或DICER1改变时，必须对甲状腺病变（以及其他器官的病变）进行更密切的监测，因为早期诊断可以改善患者的随访，从而导致预后较好。目前尚无数据支持对DICER1综合征患者进行预防性甲状腺切除术。对于甲状腺的评估，建议在8岁左右进行甲状腺超声检查，然后每2~3年（或根据症状需要）进行一次甲状腺超声检查，并增加对接受化疗或放疗的患者进行另一种DICER1综合征相关恶性肿瘤的筛查^［5］。此外，建议所有具有生殖系DICER1突变个体的一级亲属进行突变特异性基因检测，优先考虑 7 岁以下儿童，因为他们患侵袭性 PPB 的风险最高。理想情况下，对于有风险的个体，应在出生至3个月大之间进行DICER1分子检测^［5］。

尽管识别患有DICER1综合征的个体显然很重要，以便可以进行监测并对有风险的家庭成员进行基因检测，但同样重要的是要认识到大多数患有DICER1综合征的个体是健康的或只有轻微的DICER1相关疾病^［5］。大约5%的DICER1综合征患者在10岁时出现肿瘤，到50岁时这一数字增加到接近20%^［19］。因此对DICER1综合征的个体和家庭进行各器官监测时，数十年监测不到异常情况也属正常并且可能性更大。

总之，DICER1基因突变会导致DICER1综合征从而使机体易患各种良恶性肿瘤，主要为MNG、PPB、囊性肾瘤、SLCT、CBME、ERMS、分化型甲状腺癌等。其中涉及到多种甲状腺疾病，包括MNG、甲状腺腺瘤、甲状腺滤泡状癌、甲状腺乳头状癌、甲状腺低分化癌和甲状腺母细胞瘤，甲状腺疾病可能成为DICER1综合征的指标事件，要重视DICER1综合征的甲状腺疾病的发生和转归。