探讨系统性红斑狼疮（SLE）患者血浆凝血酶激活纤溶抑制物（TAFI）、纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1）及组织型纤溶酶原激活物（t-PA）水平，以及其与下肢深静脉血栓形成的关系。
本研究采用病例对照研究方案，回顾性选取山东省聊城市人民医院2018年6月至2021年6月收治的发生下肢深静脉血栓的SLE患者32例（血栓组），其中男4例，女28例，年龄（49.7±5.5）岁；选取同期未发生下肢深静脉血栓的SLE患者64例（对照组），其中男11例，女53例，年龄（50.8±5.5）岁。比较两组患者血浆TAFI、PAI-1及t-PA水平，多因素分析采用logistic回归模型，分析其与SLE患者下肢深静脉血栓形成的关系。
血栓组SLE患者血浆TAFI、PAI-1、t-PA水平分别为（32.77±5.17）mg/L、（29.43±5.51）μg/L、（6.58±1.40）μg/L，对照组分别为（23.56±4.40）mg/L、（19.00±4.40）μg/L、（9.40±2.23）μg/L，血栓组TAFI、PAI-1水平高于对照组，t-PA水平低于对照组（均P<0.05）。logistic回归模型结果显示，TAFI水平增高（OR=1.75，95%CI：1.05~2.90，P=0.043）、PAI-1水平增高（OR=1.85，95%CI：1.04~3.29，P=0.046）、t-PA水平降低（OR=0.72，95%CI：0.52~0.99，P=0.048）是SLE患者下肢深静脉血栓形成的相关因素。
血栓组SLE患者血浆TAFI、PAI-1水平增高，t-PA水平降低，并且是SLE患者并发下肢深静脉血栓形成的相关因素。
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系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）是一种由自身抗体介导的并可累及全身器官的弥漫性结缔组织疾病，其并发下肢深静脉血栓事件是近年来关注的热点［1, 2］。有研究报道，炎症反应与静脉血栓事件的发生关系密切，SLE患者C反应蛋白（C-reactive protein，CRP）表达增加，通过介导炎症反应及氧化应激通路来促进下肢深静脉血栓形成［3, 4, 5］。目前，D-二聚体检测由于具有简便、快速、可重复及准确定量等优势，也更多地被应用于对下肢深静脉血栓的判断［6, 7］。众所周知，纤溶系统参与了下肢深静脉血栓的发生，纤溶酶原激活物抑制剂-1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）和组织型纤溶酶原激活物（tissue type plasminogen activator，t-PA）在此系统中发挥重要作用，两者水平在正常情况下处于一种动态平衡状态，共同维持纤溶系统的稳定，促进血液正常流动［8］。但是当某些致病因子使其之间的平衡发生破坏时，将会引起一系列病理性改变［9, 10, 11］。凝血酶激活纤溶抑制物（thrombin activatable fibrinolysis inhibitor，TAFI）是一种由肝脏合成的单链糖蛋白，在血浆以酶原的形式存在，其被激活后可抑制纤维蛋白溶解，影响纤溶系统发挥作用，与临床许多疾病具有密切关系。本研究旨在探讨SLE患者血浆TAFI、PAI-1及t-PA与下肢深静脉血栓形成的关系，以期指导临床及时干预，改善患者预后。
本研究为病例对照研究，研究方案经聊城市人民医院伦理委员会审查同意［文件号：伦研（2018）第07号］。回顾性选取聊城市人民医院2018年6月至2021年6月收治的发生下肢深静脉血栓的SLE患者32例作为血栓组，选取同期收治的未发生下肢深静脉血栓的SLE患者64例作为对照组。纳入标准：（1）符合美国风湿病学会（American College of Rheumatology，ACR）制定的诊断标准［12］：具有颊部红斑、盘状红斑、光过敏、口腔溃疡、关节炎等临床表现，患者均处于疾病活动期；（2）年龄19~75岁；（3）下肢深静脉血栓的诊断依据下肢血管超声，超声检查发现下肢血管管腔内为低回声或无回声，可探及少量血流信号，或无血流信号。排除标准：（1）癌症患者；（2）患者存在其他类型的自身免疫性疾病（皮肌炎、炎性肠病、类风湿性关节炎等）；（3）人类免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染患者；（4）合并血液系统疾病（如白血病、血友病、凝血因子缺乏症等）；（5）伴有其他系统的重大疾病：急性脑梗死、脑出血、心肌梗死等。
1. 临床资料收集：通过医院信息系统收集并比较两组患者基本临床资料，包括患者年龄、性别、体质指数、病程、间质性肺炎、糖尿病、高血压、抗心磷脂抗体阳性、吸烟史及饮酒史等基本临床资料。
2. SLE活动度评估：采用系统性红斑狼疮疾病活动度评分（systemic lupus erythematosus disease activity score，SLEDAI-2K）评估SLE的活动度。SLEDAI-2K评分≤6分为轻度活动；SLEDAI-2K评分7~12分为中度活动；SLEDAI-2K评分≥13分为重度活动［13］。
3. TAFI、PAI-1及t-PA检测方法：采集患者空腹外周静脉血2管，每管3 ml。第1管离心后取血清，采用ELISA法检测PAI-1、t-PA水平，试剂盒购自上海易利生物科技有限公司。采用发色底物法检测TAFI 水平，试剂盒由美国ADI公司生产。试剂盒均带有质控品，提高检测准确性。
采用SPSS 21.0统计软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验；计数资料以例（%）表示，组间比较采用χ2检验；多因素分析采用logistic回归模型。双侧检验，检验水准α=0.05。
血栓组和对照组患者年龄、性别、体质指数、病程以及间质性肺炎、糖尿病、高血压、抗心磷脂抗体阳性、吸烟及饮酒比例差异均无统计学意义（均P>0.05）；血栓组患者的SLEDAI-2K评分以及狼疮肾、抗磷脂抗体综合征比例高于对照组（均P<0.05）；结果见表1。
血栓组和对照组系统性红斑狼疮患者一般临床资料比较
血栓组和对照组系统性红斑狼疮患者一般临床资料比较
| 项目 | 血栓组（n=32） | 对照组（n=64） | t/χ2值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 年龄（岁，） | 49.7±5.5 | 50.8±5.5 | -0.96 | 0.338 |
| 体质指数（kg/m2，） | 23.9±2.7 | 24.2±2.7 | -0.53 | 0.600 |
| 病程（月，） | 19.6±5.5 | 18.4±5.3 | 1.06 | 0.290 |
| SLEDAI-2K评分（分，） | 7.4±1.9 | 5.5±1.9 | 4.63 | <0.001 |
| 性别［例（%）］ | 0.36 | 0.551 | ||
| 男 | 4（12.5） | 11（17.2） | ||
| 女 | 28（87.5） | 53（82.8） | ||
| 合并疾病［例（%）］ | ||||
| 间质性肺炎 | 6（18.8） | 4（6.3） | 3.57 | 0.059 |
| 狼疮肾 | 18（56.3） | 14（21.9） | 11.34 | 0.001 |
| 糖尿病 | 7（21.9） | 10（15.6） | 0.57 | 0.450 |
| 高血压 | 6（18.8） | 6（9.4） | 1.71 | 0.190 |
| 抗磷脂抗体综合征 | 12（37.5） | 8（12.5） | 7.10 | 0.008 |
| 抗心磷脂抗体阳性 | 15（46.9） | 18（28.1） | 3.33 | 0.068 |
| 吸烟［例（%）］ | 0.89 | 0.345 | ||
| 是 | 2（6.3） | 8（12.5） | ||
| 否 | 30（93.8） | 56（87.5） | ||
| 饮酒［例（%）］ | 0.43 | 0.513 | ||
| 是 | 3（9.4） | 9（14.1） | ||
| 否 | 29（90.6） | 55（85.9） | ||
| 使用免疫抑制剂［例（%）］ | - | - | ||
| 是 | 32（100.0） | 64（100.0） | ||
| 否 | 0（0） | 0（0） | ||
| 使用激素［例（%）］ | 1.02 | 0.312 | ||
| 是 | 19（59.4） | 31（48.4） | ||
| 否 | 13（40.6） | 33（51.6） |
注：SLEDAI-2K评分为系统性红斑狼疮疾病活动度评分；“-”示未进行比较
血栓组患者的TAFI、PAI-1水平高于对照组，t-PA水平低于对照组（均P<0.05）；结果见表2。根据SLEDAI-2K评分标准，血栓组32例患者中，轻度活动患者4例、中度活动患者16例、重度活动患者12例。轻中度组患者TAFI、PAI-1水平低于重度组，t-PA水平高于重度组（均P<0.05）；结果见表3。
血栓组和对照组系统性红斑狼疮患者TAFI、PAI-1及t-PA水平比较（）
血栓组和对照组系统性红斑狼疮患者TAFI、PAI-1及t-PA水平比较（）
| 组别 | 例数 | TAFI（mg/L） | PAI-1（μg/L） | t-PA（μg/L） |
|---|---|---|---|---|
| 血栓组 | 32 | 32.77±5.17 | 29.43±5.51 | 6.58±1.40 |
| 对照组 | 64 | 23.56±4.40 | 19.00±4.40 | 9.40±2.23 |
| t值 | 9.11 | 10.05 | 7.58 | |
| P值 | <0.001 | <0.001 | <0.001 |
注：TAFI为凝血酶激活纤溶抑制物；PAI-1为纤溶酶原激活物抑制剂-1；t-PA为组织型纤溶酶原激活物
不同疾病活动程度血栓组系统性红斑狼疮患者TAFI、PAI-1及t-PA水平比较（）
不同疾病活动程度血栓组系统性红斑狼疮患者TAFI、PAI-1及t-PA水平比较（）
| 组别 | 例数 | TAFI（mg/L） | PAI-1（μg/L） | t-PA（μg/L） |
|---|---|---|---|---|
| 轻中度组 | 20 | 30.85±4.96 | 26.16±5.11 | 7.24±1.32 |
| 重度组 | 12 | 35.97±4.62 | 34.88±4.87 | 5.48±1.15 |
| t值 | -2.90 | -4.75 | 3.82 | |
| P值 | 0.007 | <0.001 | 0.001 |
注：TAFI为凝血酶激活纤溶抑制物；PAI-1为纤溶酶原激活物抑制剂-1；t-PA为组织型纤溶酶原激活物
血栓组患者的CRP、红细胞沉降率、D-二聚体水平均高于对照组，血小板、白蛋白水平低于对照组（均P<0.05）；两组患者白细胞、血红蛋白、球蛋白、C3、C4水平差异均无统计学意义（均P>0.05）。结果见表4。
血栓组和对照组系统性红斑狼疮患者其他实验室指标水平比较（）
血栓组和对照组系统性红斑狼疮患者其他实验室指标水平比较（）
| 项目 | 血栓组 （n=32） | 对照组 （n=64） | t值 | P值 |
|---|---|---|---|---|
| 白细胞（×109/L） | 5.7±1.4 | 5.4±1.3 | 0.98 | 0.329 |
| 血红蛋白（g/L） | 109.5±11.2 | 111.8±9.8 | -1.03 | 0.304 |
| 血小板（×109/L） | 167.9±15.8 | 180.4±17.5 | -3.41 | 0.001 |
| 白蛋白（g/L） | 33.2±4.1 | 36.7±3.5 | -4.36 | <0.001 |
| 球蛋白（g/L） | 33.3±3.0 | 32.7±3.1 | 0.91 | 0.367 |
| CRP（mg/L） | 9.65±2.40 | 6.73±2.72 | 5.15 | <0.001 |
| ESR（mm/1 h） | 40.39±12.66 | 32.70±9.74 | 3.29 | 0.001 |
| C3（g/L） | 0.59±0.07 | 0.58±0.08 | 0.60 | 0.549 |
| C4（g/L） | 0.14±0.04 | 0.13±0.05 | 0.98 | 0.328 |
| D-二聚体（mg/L） | 2.94±0.78 | 1.20±0.46 | 13.73 | <0.001 |
注：CRP为C反应蛋白；ESR为红细胞沉降率；C3为补体3；C4为补体4
以SLE患者是否并发深静脉血栓作为因变量，以SLEDAI-2K评分、是否合并狼疮肾、是否合并抗磷脂抗体综合征、CRP、红细胞沉降率、D-二聚体、血小板、白蛋白、TAFI、PAI-1、t-PA水平作为自变量，建立logistic回归模型。结果显示：SLEDAI-2K评分增高、合并狼疮肾、合并抗磷脂抗体综合征、TAFI增高、PAI-1增高、血浆D-二聚体增高、t-PA降低是SLE患者并发深静脉血栓的相关因素（均P<0.05）；结果见表5。
系统性红斑狼疮患者并发深静脉血栓的logistic多因素分析结果
系统性红斑狼疮患者并发深静脉血栓的logistic多因素分析结果
| 项目 | OR（95%CI） | P值 |
|---|---|---|
| SLEDAI-2K评分 | 1.90（1.09~3.32） | 0.036 |
| 狼疮肾 | 1.74（1.12~2.69） | 0.004 |
| 抗磷脂抗体综合征 | 0.60（0.27~2.90） | 0.038 |
| TAFI | 1.75（1.05~2.90） | 0.043 |
| PAI-1 | 1.85（1.04~3.29） | 0.046 |
| t-PA | 0.71（0.52~0.99） | 0.048 |
| 血小板 | 1.12（0.95~1.31） | 0.227 |
| 白蛋白 | 1.35（0.92~1.99） | 0.195 |
| CRP | 1.60（0.86~2.98） | 0.201 |
| ESR | 1.83（0.77~4.35） | 0.211 |
| D-二聚体 | 2.01（1.10~3.67） | 0.034 |
注：SLEDAI-2K评分为系统性红斑狼疮疾病活动度评分；TAFI 为凝血酶激活纤溶抑制物；PAI-1为纤溶酶原激活物抑制剂-1；t-PA为组织型纤溶酶原激活物；CRP 为C反应蛋白；ESR为红细胞沉降率；SLEDAI-2K评分、TAFI、PAI-1、t-PA、血小板、白蛋白、CRP、ESR、D-二聚体为连续型变量；狼疮肾、抗磷脂抗体综合征为分类变量，是=1，否=0
SLE是由自身免疫介导的、以免疫性炎症为突出表现的弥漫性结缔组织病。原发病情活动、常规血栓形成因素及药物不良反应等均可引发下肢深静脉血栓［13］。研究其特定危险因素对于个体化风险评估及制定下肢深静脉血栓预防策略至关重要。
本研究结果显示，血栓组患者的CRP、ESR水平高于对照组，而血小板、白蛋白水平低于对照组。有研究显示，SLE患者炎症状态与下肢深静脉血栓形成之间存在联系，其中机制就包括血管内皮细胞的损伤及凝血因子功能异常等［14］。目前D-二聚体是用于下肢深静脉血栓诊断的特征性生物标志物［15］。本研究结果显示，血栓组患者的D-二聚体水平高于对照组，可用于SLE患者下肢深静脉血栓的筛查。血栓组患者的TAFI、PAI-1水平高于对照组，而t-PA水平低于对照组。一方面是由释放入血的t-PA促进纤溶酶原转化为纤溶酶所致，在此过程中，t-PA也被大量消耗，其水平在血栓组患者中显著降低。另一方面是因为患者血小板聚集，PAI-1释放量增加，致使更多的t-PA与其结合，使得t-PA含量减低，纤溶活性受到抑制，血栓不能及时溶解，导致下肢深静脉血栓形成。大量临床研究发现，t-PA水平及活性降低是并发下肢深静脉血栓形成的危险因素［16］。通过监测血浆t-PA与PAI-1水平可进一步了解SLE患者下肢深静脉血栓进展，为临床合理治疗提供依据。TAFI主要以酶原的形式存在，SLE患者内皮细胞、血小板颗粒、单核巨噬细胞加速促进其形成过程，致使纤溶-抗纤溶系统紊乱，加速下肢深静脉血栓形成。需要注意的是，PAI-1在血小板的Q颗粒中广泛分布，在SLE患者中，病理因素的变化致使血小板发生聚集、被激活之后释放出更多的PAI-1，从而促使下肢深静脉血栓形成，血栓形成后又会反过来促进血小板的聚集、激活，这是一个正反馈过程，PAI-1含量升高对血栓的形成影响较大［17］。
SLE患者体内存在组织因子通路的过度活化，血管壁内皮细胞黏附分子的水平增加，而炎症反应加剧会加重早期血管损伤，上述机制共同影响了血管通路及血液流动性，促进下肢深静脉血栓的形成［18］。本研究结果显示，SLEDAI-2K评分增高、合并狼疮肾、合并抗磷脂抗体综合征、TAFI增高、PAI-1增高、血浆D-二聚体增高、t-PA降低是SLE患者并发下肢深静脉血栓的相关因素。根据相关因素来指导临床采取有效的预防措施，会降低血栓栓塞事件的发生率，改善SLE患者的生活质量。抗磷脂抗体综合征本身的临床表现就有反复的动脉和（或）静脉血栓形成，SLE伴抗磷脂抗体综合征具有相似的血栓形成机制。狼疮肾的病理改变主要有高凝血症、大量蛋白的流失，并伴随着血液黏稠度的增高，因此，狼疮肾患者一般都伴有下肢深静脉血栓。SLEDAI-2K评分是评估SLE病情进展的标准指标［19］。本研究将SLEDAI-2K评分作为评估下肢深静脉血栓形成的相关因素，疾病高度活动的这类SLE患者应列为下肢深静脉血栓事件的重点防治对象。加上纤溶系统相关指标TAFI、PAI-1、t-PA等的协同评价，将来可更加系统地评估SLE的疾病活动度，以确定其下肢深静脉血栓的发生风险。
综上所述，血栓组SLE患者的TAFI、PAI-1水平增高，t-PA水平降低，并且是SLE患者并发下肢深静脉血栓的相关因素。
刘一帆, 侯楠, 石颜军, 等. TAFI与PAI-1及t-PA水平与系统性红斑狼疮患者下肢深静脉血栓形成的关系[J]. 中华医学杂志, 2023, 103(21): 1638-1642. DOI: 10.3760/cma.j.cn112137-20220907-01888.
所有作者均声明不存在利益冲突
