视神经脊髓炎谱系疾病（neuromyelitis optica spectrum disorder，NMOSD）是一种罕见、预后不良的中枢神经系统自身免疫性疾病^［1］。流行病学研究表明，亚洲人群中，NMOSD的患病率在2.6/10万~4.9/10万，发病率在（0.39~0.60）/10万人年^［2］。NMOSD患者通常表现为反复发作视神经炎和纵向广泛的横贯性脊髓炎^［2］，部分患者以脑部受累症状为首发表现，如顽固性恶心、呕吐或呃逆，即极后区综合征^［3］。相关报道称51%~89%的NMOSD患者存在颅脑异常，典型的MRI表现为FLAIR/T₂加权像上沿着侧脑室、第三脑室和第四脑室的室管膜周围区域不对称分布的融合性高信号，尤其是靠近导水管的区域^［4］。NMOSD脑部病变的发现使人们开始关注其认知功能变化。近年，随着MRI技术的发展，越来越多的学者开始探讨NMOSD的认知功能与其脑部MRI影像表现之间的关系。本文通过回顾相关研究，对NMOSD认知障碍患者脑MRI相关研究进行综述。

29%~67% NMOSD患者存在认知功能障碍，可累及多个认知领域，如信息处理速度、言语记忆、注意力、语言流畅性和执行功能等领域^［5］。然而，由于研究对象差异、样本量小以及缺乏统一的认知评估量表等，目前对NMOSD患者认知功能障碍特点尚无一致结论。早期研究中，Blanc等^［6］发现NMOSD患者的注意力、信息处理和语言流利性与健康对照组相比差异有统计学意义；Vanotti等^［7］研究结果也提示NMOSD患者在注意力和语言流畅性方面表现出更明显的功能障碍；而Saji等^［8］提出患者主要累及的认知领域为注意力、言语记忆和信息处理速度方面，但词汇流畅性和空间推理能力尚保留。相似的，近来Zheng等^［9］观察到，与健康人群相比NMOSD患者在注意力、短期记忆和言语记忆方面的认知明显下降；然而Cacciaguerra等^［10］认为NMOSD认知障碍主要表现在注意力和执行力方面。

多年来，针对NMOSD认知功能障碍机制问题，国内外学者们进行了不少研究分析，并提出了多种假说，但至今尚无定论^［11］。由于水通道蛋白4（aquaporin-4，AQP-4）在突触可塑性中的作用，不少学者猜测其可能是导致NMOSD患者认知功能障碍的重要因素之一。Fan等^［12］对AQP-4基因敲除的小鼠的认知功能进行了研究，发现小鼠空间记忆功能受损，认为与AQP-4-IgG抑制神经元的可塑性导致记忆巩固和空间记忆恶化有关。Skucas等^［4］研究中发现AQP-4基因敲除小鼠空间记忆缺陷。Saji等^［8］提出，AQP-4-IgG和星形胶质细胞之间特有的动态变化可能是认知功能障碍发生的潜在机制，认为AQP-4-IgG的独特动态变化可能导致大脑的弥漫性皮质神经元丢失，从而导致神经变性。近期，Mahmoud等^［13］研究提出NMOSD的认知功能障碍可能与星形胶质细胞损伤引发的中枢神经系统谷氨酸毒性相关：NMOSD中星形胶质细胞损伤可能使其摄取谷氨酸能力受损从而导致细胞外谷氨酸增加引发中枢神经系统谷氨酸毒性；星形胶质细胞中AQP-4的特异性免疫球蛋白结合阻断了蛋白功能并降低了兴奋性氨基酸转运蛋白2的活性，从而引发谷氨酸毒性。此外，Sun等^［14］猜测NMOSD认知功能障碍与AQP-4介导的星形胶质细胞损伤引起隐匿脑组织损伤可能有关。由此可见，NMOSD认知障碍机制十分复杂，可能受多因素影响，需要进一步研究分析。

影像学技术的发展，为NMOSD的诊断提供了强大支撑。通过MRI序列可视化影像学征象，可以准确、特异地发现颅内病灶，有助于NMOSD与其他中枢神经系统疾病的鉴别诊断，对明确疾病诊断、提高治疗效果、改善患者预后至关重要。中枢神经系统的一些特征性MRI表现已被纳入无AQP-4-IgG或未知AQP-4-IgG状态的NMOSD的诊断标准，如急性视神经炎（视神经MRI表现为T₂高信号病变或T₁加权增强病变，超过1/2视神经长度或累及视交叉）、急性脊髓炎（髓内MRI病变超过3个连续节段或3个连续节段局灶性脊髓萎缩，有急性脊髓炎病史者）、延髓背侧极后区病变及室管膜周围脑干病变^［15］。近来，随着MRI影像技术的发展，部分学者就NMOSD颅内MRI表现与其认知功能之间的关系进行研究。

结构MRI可以识别灰质体积、皮质厚度和白质完整性的变化，基于体素的形态学分析方法（voxel-based morphometry，VBM）通过先进的图像分割和配准算法精确计算灰白质体积和密度指标；基于表面形态学（surface-based morphometry，SBM）通过分割颅脑组织并进行皮质重建，计算皮质指标如皮质厚度、曲率、脑沟深度等。一些学者利用结构MRI发现了NMOSD认知障碍患者的脑体积的变化。

有大量证据表明，在中枢神经系统疾病中，脑体积萎缩是患者认知功能障碍的一个敏感和客观的标志^［16］，如阿尔茨海默病、血管性痴呆等疾病认知能力下降与其脑体积减小密切相关^［17］。基于以上观点，部分研究也对NMOSD患者的脑体积与认知功能之间的关系进行了探讨。Liu等^［18］利用3D T₁ MRI加权图像和VBM计算全脑、灰质和白质体积，发现与健康对照组相比，存在认知功能障碍的NMOSD患者MRI表现为脑白质束异常，灰质特别是深灰质萎缩，海马体积减小；而认知功能正常的NMOSD患者虽然也存在脑白质束异常，但没有明显的灰质萎缩和海马体积改变。相似的，Hyun等^［19］利用结构MRI观察NMOSD患者丘脑变化及其与认知的关系，他们发现NMOSD患者丘脑体积较健康对照组明显缩小，并且存在认知功能障碍的患者丘脑萎缩程度较无认知功能障碍患者严重。近来，Cacciaguerra等^［10］也提出NMOSD患者的言语和视觉记忆障碍与其海马体积萎缩存在相关性。Cao等^［20］对NMOSD患者的脑MRI和认知功能也进行了研究，发现有脑部病变的NMOSD患者的全脑体积小于脑部无病变的患者，但大约50% NMOSD患者的认知功能障碍与其脑部病变无关。除此之外，一些学者还对NMOSD的脑灰质、脑白质体积的变化进行了观察。Blanc等^［6］发现与无认知障碍的患者相比，有认知障碍的NMOSD患者存在全脑和局部性脑白质萎缩，尤其在脑干、皮质脊髓束、穹隆体部和上下纵束脑白质萎缩明显，并且患者脑白质萎缩与认知障碍相关。Wang等^［21］也探讨了NMOSD患者灰质体积与认知功能的相关性，发现患者灰质体积减少，并与其认知功能障碍和疾病严重程度有关。尽管各研究的受试对象以及认知评估标准存在差异，但大多数的研究结果均提示NMOSD患者全脑或局部体积的变化是影响其认知功能的重要因素。

随着MRI影像技术的发展，功能MRI（functional magnetic resonance imaging，fMRI）在NMOSD认知功能障碍研究中扮演越来越重要的角色。基于原理的不同，fMRI分为BOLD-fMRI、弥散张量成像（diffusion tensor image，DTI）、弥散加权成像（diffusion weighted imaging，DWI）等。

静息态脑功能磁共振成像（resting-state cerebral functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）是fMRI的主要成像技术之一，通过检测脑血氧水平信号（BOLD）来评估脑神经细胞活动，可对脑功能受损区进行准确定位，反映病灶早期变化，观察脑网络连接情况，是BOLD-fMRI的一种，常被用于临床研究。Han等^［22］对NMOSD患者进行rs-fMRI和认知评估，发现与健康对照组相比，NMOSD患者在默认模式网络、背侧注意网络和丘脑网络中的功能连接增加，而在视觉网络和小脑网络中的连接减少；在区域层面，右侧颞上回、左侧梭状回、左侧顶下小叶、双侧额中回和右侧楔前叶的功能连接增加，而右侧海马旁回和左侧楔前叶功能连接减少，并且功能连接的减少与认知评估得分显著相关。同样的，Savoldi等^［23］也对比了NMOSD患者与健康对照组之间的rs-fMRI表现和认知功能的差异，结果提示，与健康对照组相比，NMOSD患者的功能连接性在默认模式网络和右侧工作记忆网络的楔前区，以及显著性网络和双侧工作记忆网络明显较高，在额叶左侧工作记忆网络较少，并且功能连接性的增加与减少与患者的认知功能表现显著相关。在此基础上，Yang等^［24］按是否存在认知功能障碍将NMOSD患者分为两组，对比两组rs-fMRI表现，发现认知功能障碍组在后默认模式网络中的网络内连接性降低，在显著网络和后默认模式网络之间以及显著网络和右前顶网络之间的互通连接性降低。此外，所有NMOSD受试患者功能连接性的改变与其认知表现显著相关，因此他们提出，后默认模式网络内部以及显著网络与默认模式网络或右前顶网之间的连接性的降低可能是由于NMOSD认知功能障碍的神经基质改变。此外，Chou等^［25］发现NMOSD认知功能障碍与其白质网络连接异常有关，并提出NMOSD患者在注意力、工作记忆、处理速度、视觉空间处理和执行功能与神经网络中节点聚类系数、局部效率和区域效率的显著降低有关。以上研究表明，NMOSD患者脑网络的功能连接性可能是影响其认知功能的重要因素，rs-fMRI有望成为临床实践中NMOSD患者认知功能早期诊断的有效手段。

DTI通过评估水分子的扩散方向与程度，直观反映脑白质纤维束微观结构上的改变，亦可应用于NMOSD认知功能的研究。He等^［26］利用DTI对常规脑MRI无可见病变的急性复发NMOSD患者的脑组织进行观察，并探讨DTI表现与患者认知功能之间的关系，发现与健康对照组相比，普通MRI上没有可见脑损伤的NMOSD患者的学习和记忆显著受损、信息处理速度下降以及注意力受损，并且这些受损的认知域与其胼胝体、前扣带和额内侧皮质局部区域的各向异性分数和平均扩散率显著相关。Zheng等^［9］利用图论方法构造了NMOSD患者的结构网络，并分析与认知功能的相关性，发现患者表现出整体和局部网络效率降低，特征路径长度增加，在经历了较长病程的患者中表现得尤为明显。此外，患者在注意力、短期记忆和言语记忆方面的认知表现下降，这与几个大脑区域的中心度、节点效率和节点最短路径显著降低有关。同样的，Chou等^［25］利用DTI进行NMOSD患者脑网络研究，发现NMOSD认知功能障碍与其白质网络连接异常有关，并提出NMOSD患者在注意力、工作记忆、处理速度、视觉空间处理和执行功能与破坏子网络中节点聚类系数、局部效率和区域效率的显著降低有关。Chavarro等^［27］也借助DTI技术发现了NMOSD患者神经网络功能与其认知功能之间存在相关性。而Wang等^［28］认为NMOSD患者脑功能连接广泛受损，猜测其在视神经炎发作后就可能存在认知功能障碍。Kim等^［29］利用VBM和DTI发现与认知正常的NMOSD患者相比，NMOSD认知功能障碍患者在白质、丘脑和尾状体中出现萎缩，其各向异性分数降低，脑白质中的平均扩散率增加，并在多元模型发现患者脑白质中的平均各向异性分数和伏隔核中的体积与其总体认知功能存在相关性，认为脑白质中的弥漫性微结构损伤和伏隔核中的深灰质萎缩可能是 NMOSD患者认知功能障碍的最优预测因子。功能MRI 的发展使中枢神经系统疾病的诊断进入新时代，为NMOSD认知功能障碍研究带来了新希望。

大多数研究表明，认知功能障碍可能是NMOSD的独立症状之一，严重影响患者的工作能力、社会关系和生活质量，其教育水平、疲劳和抑郁可能会潜在地影响NMOSD患者的认知表现，因此，尽早发现并及时治疗对患者意义重大。然而，由于NMOSD认知障碍的发生机制尚不明确，关于NMOSD认知功能障碍的诊断和治疗干预的知识很少。如今，核磁共振定量技术已经可以测量组织的铁定量、蛋白定量、脂肪定量等特定值，7 T MRI可以观察到大脑微小病变，fMRI不仅可以观察大脑静态的自发神经活动、脑网络连接功能等特征，甚至可以动态观察脑神经活动的变化。这些技术的发展让我们更深入地探索人类大脑的奥秘，了解患者发病过程中更细小的病理改变，极大促进了人们对NMOSD认知功能障碍的研究探索，对医学领域的发展进步具有重大意义。