随着老龄化社会进程，认知障碍作为老年残障的重要原因，为家庭和社会带来巨大的负担。轻度认知障碍（mild cognitive impairment，MCI）、主观认知下降（subjective cognitive decline，SCD）作为“早识别、早诊断、早干预”策略的重要阶段而被大量关注。然而，这两个概念属于描述性诊断，包含了多种如神经退行性疾病、脑血管病、精神疾病和物质滥用等潜在病因。而在临床实践中，大多数患者实际上并没有潜在的神经系统器质性疾病的病因。以MCI为例，病因学研究显示，有28.5%的MCI不能归因于阿尔茨海默病（Alzheimer′s disease，AD）前驱期、脑血管病或血管危险因素^［1］。在新型冠状病毒感染大流行后，“脑雾”等认知损害也成为常见的长期症状之一^［2］，但并不一定伴有大脑的结构性损伤，部分患者可恢复正常^［3］。针对这一类不能归因于器质性病因的认知障碍，在国际上被归于“功能性神经功能障碍”（functional neurological disorder，FND）中，称之为功能性认知障碍（functional cognitive disorder，FCD）^［4］。FCD在临床很常见，占记忆门诊初诊患者的至少1/4^{［5, 6, 7］}。而目前对该疾病的概念认识不足，缺乏规范的临床诊疗指南。因此，本文将重点对FCD的概念及其临床诊断进行阐述和探讨，以期提高对这类临床综合征的认识和关注，并提倡开展相关机制研究。

2008年Schmidtke等^［8］最早提出了功能性记忆障碍（functional memory disorder，FMD）的概念和诊断标准，指出FMD是由社会心理负担和痛苦导致，表现为日常生活中记忆力和注意力显著受损，与器质性因素无关。FCD的概念由Pennington等^［9］于2015年首次提出，是指患者主诉存在持续的认知下降，认知下降具备“内部不一致性”（internal inconsistency）特征，并且不能用其他疾病（如神经退行性疾病、精神疾病、代谢性疾病、中毒、感染、药物滥用等疾病）解释。根据以上概念的演变可见，最新的FCD概念逐渐淡化了社会心理负担这一外部诱因，而强调了认知下降的“内部不一致性”这一特征。

认知能力的“内部不一致性”是FCD的关键特征。“内部一致性”是一个心理测量领域的专有名词，是指不论题目内容和形式如何，测试得分都具有较高的相关性，被用于描述测量同一个概念的多个计量指标的一致性程度。这一概念的反面——“内部不一致性”被引用到FCD中，是指患者的认知表现在不同条件下存在较大差异，例如有时能很好地完成一项任务，但在一些特定情景，尤其是当任务需要聚焦注意力时，认知能力会表现为严重受损。这与许多病理状态下（如谵妄、路易体病等）观察到的单纯的随时间波动的认知下降完全不同。也不能简单地将认知下降与日常生活能力及社会功能正常之间的“不匹配”等同于认知能力的“内部不一致性”来得出FCD的结论。患者如存在以下认知改变的特征，则需考虑存在“内部不一致性”：（1）面诊期间观察到患者的交流能力完全正常；（2）认知能力下降仅出现在认知要求高的情景或其他特定情景；（3）个人的担忧程度明显高于旁观者，“独自来就诊”是其标志性表现之一；（4）神经心理学测试中，当认知任务的指向不明确时，患者的表现反而更好，例如在听觉词语学习测试中，延迟回忆和再认（指导语“请回忆/认出之前我们记过的词语”）的表现比即刻回忆（指导语“我会给您读一些词语，请注意听，我读完以后请您开始回忆”）表现更好。据最新研究，这一特征可能是FCD与神经退行性变相关MCI的关键鉴别点之一^［10］。

FCD的典型发病年龄为中年。临床表现通常集中在记忆功能损害（通常伴随注意力受损），表现为“记忆完美主义”和“记忆卡顿”。患者多为自己而不是他人描述和讨论自己的认知相关症状，症状的描述及病史说明非常详尽^［11］，伴或不伴客观标准化认知测试中轻微而持续的认知受损。

患者过度关注认知症状，对健康人日常生活中常见的认知困扰（如走进房间却忘了为什么进去）表现出过度担忧，害怕自己的记忆力下降甚至罹患痴呆。但患者交流能力不受影响，因此常常是独自来就诊而不需要陪同者。FCD较少涉及非遗忘的其他认知功能受损，如语言或执行功能。情绪问题和躯体化症状（例如抑郁、焦虑、疲劳、疼痛、睡眠障碍、分离和强迫等）通常与FCD共存^［12］。

目前被普遍采纳的诊断标准为2020年由英国研究人员参照DSM-5中有关FND的内容制订^［13］，国内翻译版本见郭霞等^［14］于2021年发表的综述。2022年Hallett等^［4］将FCD作为FND的四种亚型之一，重申了类似的诊断标准，可概括为：（1）一种或多种认知功能受损的症状；（2）“内部不一致性”的临床证据；（3）尽管可能存在其他躯体或精神疾病共病，但无法归因于这些疾病情况；（4）症状导致患者在社会、职业或其他重要功能方面出现显著困扰或损害，或需要进行医学评估。症状至少持续6个月时间，需考虑其他鉴别诊断的警示征象，包括命名和语义理解障碍、视觉功能障碍、症状急性发作且症状持续等^［13］。需要特别强调的是，尽管对器质性疾病的排查非常重要，近年来越来越提倡FCD的诊断还是应该以功能性疾病的阳性临床特征为诊断基础来做出独立诊断或者器质性疾病的共病诊断，而不再仅仅将FCD作为一种“排除性诊断”或将心理应激因素作为必要条件^［4，15］。

FCD在临床很常见，但很少被诊断，部分原因可能FCD这一概念与一些既有疾病或概念术语存在错综复杂的重叠关系。

首先，FCD通常同时满足MCI或SCD的诊断标准，容易被诊断为MCI或SCD。MCI是指具有轻度记忆或认知损害，是介于正常衰老与痴呆之间的一种临床状态，在我国60岁以上人群中约有3 877万MCI患者^［16］。SCD患者自身感觉认知水平较前下降，但客观的神经心理测验在正常范围之内^［17］。一般认为，MCI和SCD相对于正常人群具有发展为痴呆的高风险，而事实上，这类患者并不都表现出认知功能渐进性恶化。纵向研究发现，随访MCI患者超过7年，发现53%仍为MCI，而35%恢复正常认知^［18］。随访SCD患者超过4年，86%的患者没有进展为痴呆^［19］。Schwilk等^［20］观察了以Schmidtke诊断标准^［8］（除去社会心理应激这一标准）纳入的FCD患者，这些患者同时符合SCD标准，随访10年后所有患者（90%的基线参与者）的神经心理测试表现都保持在同年龄的1.5倍标准差之内，都没有表现出痴呆甚至MCI的症状。因此，FCD在很大程度上涵盖了这部分不能归因于器质性病因、不向退行性疾病进展的SCD和MCI。

其次，FCD与假性痴呆及抑郁症的关系。“假性痴呆”在20世纪早期被提出，主要涉及由重度抑郁症、转换障碍、分离障碍或人格障碍等精神科疾病引起的认知障碍，当精神疾病得到治疗改善后认知症状可恢复^［21］，其中抑郁症是最常见的病因。抑郁症患者常主诉有认知损害，典型表现为精神运动迟滞、注意力和执行功能下降，学习和记忆也有受损^［22］。然而，近年来，“假性痴呆”这一概念逐渐被淡化，因为越来越多的研究发现一部分被诊断为“假性痴呆”的患者随后发展为“真性痴呆”。一项纵向队列的系统综述分析了18项研究共284例假性痴呆患者，发现33%的患者发展为不可逆性痴呆^［23］。分析中发现，年龄差异可能是一个关键因素，平均年龄越小的假性痴呆，最终痴呆的转化率越低。与假性痴呆不同的是，FCD虽然可通过多种方式与抑郁症相关，例如抑郁可作为FCD的易感因素、诱因或共病存在^［4］，但FCD通常不是由抑郁直接引起，而且大多数FCD患者临床上并无抑郁的症状。目前，大多数FCD的研究都将重度抑郁作为排除标准。但是，FCD仍然是受情绪影响的，例如FCD患者也可出现认知任务中的反应速度下降，但将情绪（焦虑或轻度抑郁等）作为混杂因素之一控制后，与健康受试者的差异显著性消失，提示FCD的反应速度下降可能与情绪等共病因素相关^［12］。尚需大量的后续研究去探讨情绪因素在FCD起病和演变过程中的交互作用。

第一，FCD的诊断对于现有的认知障碍诊断是一个重要补充，有助于制定个体化的管理和治疗策略。长期以来，功能性疾病的患者常常辗转于多个机构以寻求明确的诊断，遭受着“无中生有”的误解和未来衰退不确定性的担忧困扰。临床医生对该类疾病正确的认识、规范诊断和长期管理对患者而言意义重大。对FCD患者进行不同于其他认知障碍的干预可有助于患者症状的改善。

第二，FCD的诊断对神经退行性疾病的相关研究和临床试验非常重要。FCD的正确诊断将增强对非神经退行性病变个体的识别，提高神经退行性疾病早期诊断的特异性。神经退行性变的临床试验候选者不仅应符合SCD或MCI标准，而且还应排除FCD，提倡将FCD作为AD相关临床试验的一个重要排除标准^［13］。另一方面，随着AD生物标记物诊断的发展和逐渐普及，有一些本来未出现明显症状的患者在得知生物标记物阳性的结果后，可能会出现以“内部不一致性”为特征的FCD，从而混淆与AD病理改变相关的典型认知损害表现。因此，无论临床试验或者治疗策略，都需要同时关注FCD的症状和AD的本身的病理变化。

第三，FCD可能是新冠病毒感染后长期症状的常见表现之一，对其正确地识别和管理是重要的公共健康问题。认知受损被发现是新冠病毒感染非住院患者报告的常见症状之一，与疲劳、头痛、睡眠障碍和呼吸系统症状一起，成为新冠病毒感染后的长期症状（long-COVID symptom）^［2］。患者常主诉出现“脑雾”，如记忆力减退、注意力不集中、反应迟钝和找字困难等多方面的认知损害表现^［24］。目前对新冠病毒感染相关的认知损害的病理生理机制尚不明确，有研究者提出新冠病毒感染相关的认知损害很可能是FCD的一种表现形式^［12］。因此，新冠病毒感染后认知障碍的机制及其与FCD的关系有待验证，FCD不同于其他认知障碍的健康指导和干预策略可能使这些患者临床获益。

近年来，针对神经系统功能性症状的研究发现，这类疾病可能存在共同的神经反馈调控机制的异常：感觉信息处理过程（前馈输入）和运动/思维输出（反馈输出）的失调^{［4，25, 26］}，而目前关于FCD认知机制的研究相对其他FND疾病研究最少，尚处于起步阶段。

元认知（metacognition）（又称监控认知）是指大脑对认知过程监控和调节、反馈的能力。元认知受损被认为可能是FCD的关键机制，过度的自我关注和元认知错误导致认知受挫和疾病的体验增加，由此产生的注意力不集中和认知失败维持了这一不良循环^［13］。Teodoro等^［12］的研究发现，与健康对照相比，FCD患者完成Stroop任务的主观感受到的脑力消耗程度（认知负荷）较高，反应时间较长，然而这个现象并不随任务难度的增加而加重，其反应准确性与健康对照也没有显著差异，且客观的认知负荷指标如功能脑电P300和额中区theta活动也没有差异；研究也发现，与总体的元认知相比，“局部”或任务特定元认知受损程度更小。这些结果提示，FCD“自下而上”的感官前馈（任务难度）并未改变“自上而下”的反馈输出（主观感受的认知负荷）。然而，这个研究未解释FCD注意力受损的机制。目前尚无更多的针对FCD神经电生理、功能影像学、血及脑脊液标志物等大规模的研究结果。

目前尚缺乏治疗FCD的高质量临床研究证据。根据元认知受损理论和临床经验，医师通过充分沟通和教育来重塑患者对疾病的正确认知和应对是治疗的重要开端。例如向患者解释普通人群中正常记忆力衰退的频率、“内部不一致性”机制等，鼓励更多地使用自己的记忆力而不用像AD患者一样使用便条笔记帮助记忆，以及改变对记忆的过度关注等。一项关注“接纳承诺疗法”这一认知行为治疗对FCD的疗效的随机对照研究已注册并正在开展^［27］。针对性的认知训练也可能有积极的干预效果，现有的专家共识认为通过非药物治疗改善新冠肺炎认知障碍尤其重要^［3］。目前尚无研究观察认知障碍药物或抗抑郁药物对FCD的效果。针对共病抑郁或焦虑的FCD患者，抗抑郁药物可能有助于认知症状的改善，有待进一步RCT研究证实。

FCD是非常需要关注的临床现象，但其是否可作为一种独立疾病实体尚有待讨论：一方面有待于从临床表征到病理生理机制对这种临床现象更深入的理解，另一方面要避免“制造”疾病。目前FCD的诊断标准主要依据其“内部不一致性”的认知损害特征，缺乏客观、量化的诊断方法，极大限制了对该临床综合征的临床诊治和深入研究，因此亟待神经科、心理科和精神科多学科合作，开发针对FCD临床特征的标准化临床评估工具，对诊断标准进行进一步优化。现阶段FCD研究还非常有限，尚有待于基于规范诊断的大规模临床研究和科学设计的机制研究来进一步阐明FCD的病理生理机制，寻求客观生物标志物，进而开展科学和精准的干预。