癌症是全球人口死亡的主要原因之一，其日渐升高的发病率和高致死率严重危害着人类健康^［1］。为解决这一公共卫生问题，针对肿瘤细胞的化学治疗、靶向治疗、免疫治疗以及放射治疗等多种肿瘤治疗方式在近几十年来已有了较大的发展，但目前多种抗肿瘤治疗中都存在治疗抵抗现象，该现象严重影响了肿瘤治疗疗效^［2］。肿瘤治疗抵抗可以分为原发性和获得性两种类型，其发生原因包括药物外排增加、肿瘤细胞异质性、肿瘤微环境重塑、遗传物质突变等^{［3, 4］}。值得注意的是，在抗肿瘤治疗所诱导的不同应激条件下，肿瘤细胞所产生的适应性是肿瘤治疗抵抗的重要机制，而自噬是真核生物在进化中保守的应激反应过程，其与肿瘤细胞对肿瘤治疗的适应性改变有着密切关系^{［5, 6］}。

自噬的主要功能是清除细胞内多余的或有潜在危险的成分，并分为分子伴侣介导的自噬、巨自噬及微自噬^［5］。在巨自噬中，细胞内组分会被双层膜结构围绕，称为自噬体，自噬体可以与溶酶体融合，进而利用溶酶体酶降解其内在成分。线粒体自噬是一种特殊形式的自噬，其主要通过巨自噬清除多余或受损的线粒体，从而维持线粒体数量、结构与功能的稳定。线粒体自噬与肿瘤细胞维持增殖状态信号、抵抗细胞死亡、代谢重编程等特征密切相关，其在肿瘤的发生和进展中发挥了不可或缺的作用^{［7, 8］}。本文聚焦于线粒体自噬与肿瘤治疗抵抗形成的关系，阐述线粒体自噬介导的治疗抵抗及其分子机制，以期其在肿瘤治疗领域内有更广阔的应用前景。

肿瘤的药物治疗主要包括化学治疗及分子靶向治疗等。大多数化疗药物通过诱导肿瘤细胞凋亡进而发挥抗肿瘤作用，根据其作用机制可以分为直接作用于DNA的烷化剂、干扰DNA和RNA合成的抗代谢药、拓扑异构酶抑制剂以及有丝分裂抑制剂等^［9］。靶向治疗是以肿瘤细胞的恶性表型分子为靶点，干预细胞发生癌变的环节，如通过抑制细胞增殖、干扰细胞周期、诱导细胞分化与凋亡、抑制新生血管形成等途径达到肿瘤治疗的目的^［10］。然而不管是化疗还是靶向药物治疗都面临着治疗抵抗的难题。

越来越多的证据表明，非遗传机制驱动的药物耐受已经成为了肿瘤治疗的主要障碍，药物耐药持久性（DTP）细胞正在成为肿瘤非遗传异质性领域的关键角色^{［11, 12］}。Rehman等^［12］研究发现，癌细胞可以进入可逆的DTP状态以逃避化疗及靶向药物治疗的细胞致死作用。DTP状态的癌细胞无DNA序列的改变，但是分裂及代谢缓慢，可以通过细胞自噬分解利用自身的蛋白质或其他细胞成分，从而实现在没有营养物质的情况下生存，然而一旦治疗停止，DTP细胞就会恢复增殖，进而导致肿瘤治疗失败和复发^{［12, 13］}。

线粒体自噬作为一种特殊形式的自噬，与癌细胞在化疗及靶向药物治疗后进入的DTP状态有着密不可分的关系。Li等^［14］研究表明，肺腺癌细胞可以通过进入DTP状态以逃避丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）抑制剂治疗。具体而言，MAPK通路抑制会导致癌基因MYC依赖的PTEN诱导的假定激酶1（PINK1）转录上调，从而激活线粒体自噬。然而当抑制PINK1后，癌细胞对MAPK抑制剂的药物耐受性消失，表明线粒体自噬对癌细胞进入DTP状态具有重要作用。

此外，具有自我更新、多细胞分化和治疗抵抗能力的肿瘤干细胞（CSCs）也是化疗及靶向药物治疗失败的原因之一，而线粒体自噬对CSCs的干性维持具有重要作用^［15］。脑肿瘤起始细胞（BTICs）是一种神经胶质瘤干细胞样细胞，BTICs可以通过激活细胞周期素依赖蛋白激酶5（CDK5）磷酸化动力蛋白相关蛋白1（DRP1），从而启动线粒体自噬，进而维持其自我更新和生长^［16］。胰腺癌干细胞（PaCSCs）可以驱动胰腺癌的发生发展及耐药，敲除PaCSCs的干扰素刺激基因15（ISG15）会降低线粒体ISG化程度，从而损伤线粒体自噬功能致使功能失调的线粒体累积增加，导致PaCSCs的代谢可塑性降低，进而对PaCSCs的干性造成不利影响^［17］。由此可见，在CSCs干性维持的过程中，线粒体自噬起到了清除受损线粒体从而维持线粒体稳态及CSCs代谢重编程的作用，其有望成为针对CSCs治疗抵抗的新靶点。目前一些研究也佐证了上述观点，例如，大肠癌细胞暴露于化疗药物阿霉素后，其CSCs中线粒体自噬水平明显升高，而沉默Bcl-2/腺病毒E1B-19kDa互作蛋白3样蛋白（BNIP3L）可以抑制线粒体自噬，进而增强结直肠癌CSCs对阿霉素的敏感性^［18］。

放射治疗的基本原理是电离辐射与肿瘤细胞内物质的相互作用，其直接效应可以引起DNA损伤导致肿瘤细胞死亡，间接效应可以通过自由基引发的化学反应（如氢提取、歧化和电子捕获等）损伤生物分子（如DNA的单链或双链断裂等），从而导致细胞死亡^［19］。在遗传学上线粒体DNA（mtDNA）比核DNA有着更高的基因密度，并且与活性氧簇（ROS）在空间上更为接近，因此线粒体在放疗时极容易受到损伤从而诱导线粒体自噬的发生^［20］。

目前越来越来多的研究表明线粒体自噬对肿瘤放疗的敏感性具有调控作用。Chen等^［21］研究发现，过度表达的β-内酰胺酶样蛋白2（LACTB2）可以通过PINK1/E3泛素连接酶（Parkin）通路所介导的线粒体自噬促进鼻咽癌细胞产生放射抗性。当前研究发现线粒体自噬诱导肿瘤放疗抵抗的机制主要包括以下几点：

首先，DNA损伤应答反应（DDR）是肿瘤细胞在电离辐射后的重要应激反应^［22］。DDR可以协同DNA损伤的效应器、传导器和感受器，通过调控复杂的信号传导级联网络，从而实现DNA损伤修复，进而促进肿瘤细胞存活^［22］。线粒体自噬与DNA损伤修复效率密切相关。Qin等^［23］研究发现电离辐射导致的细胞DNA损伤修复需要大量能量，细胞可以通过线粒体自噬保持充足数量的健康的线粒体，从而增强细胞中线粒体的生物能学以满足DNA损伤修复的能量消耗。Dan等^［24］的研究也证实了线粒体自噬水平对DNA损伤修复效率的影响，他们发现DNA损伤之后原代成纤维细胞、mt-Keima小鼠模型和秀丽隐杆线虫神经元模型中线粒体自噬水平普遍上调，沉默Spata18抑制线粒体自噬后，原代成纤维细胞的DNA修复效率则会下降。

其次，线粒体是有机体物质代谢的核心枢纽，细胞生理活动所必需的氨基酸、核酸、脂质以及底物等生物合成都有线粒体的参与^［25］。线粒体自噬作为线粒体质量控制的重要机制，能够保障肿瘤细胞在放疗刺激下仍有数量、结构与功能稳定的线粒体存在，从而调节肿瘤细胞葡萄糖、谷氨酰胺、脂肪酸及丝氨酸等物质的代谢方式，实现代谢重编程，进而促使肿瘤细胞在放疗后存活 ^［26］。

再者，放疗会诱导ROS的生成从而损伤细胞内生物分子，最终促进细胞凋亡。肿瘤细胞可以通过线粒体自噬防止高水平的ROS累积以减弱该放射治疗的间接效应，从而降低肿瘤细胞对放射治疗的敏感性^{［20，27］}。

此外，线粒体自噬还可以通过维持CSC的干性降低肿瘤细胞对放射治疗的敏感性，目前已在脑肿瘤及乳腺肿瘤中发现了CSC对放射治疗的抵抗作用^［28］。

免疫逃逸是肿瘤治疗失败的主要原因之一，肿瘤免疫治疗旨在恢复或加强免疫细胞识别并杀伤癌细胞的能力，是当前的研究热点之一^［29］。自噬在肿瘤免疫逃避中起着重要作用，Yamamoto等^［30］研究发现胰腺导管腺癌（PDAC）中，PDAC细胞通过选择性自噬下调主要组织相容性复合体Ⅰ类（MHC-I），导致抗原呈递受损，抗肿瘤T细胞反应减弱，从而致使PDAC免疫检查点抑制剂耐药。线粒体自噬作为一种特殊形式的选择性自噬，目前已有研究发现其在一些病毒和细菌的免疫逃避中起着至关重要的作用，例如牛型分歧杆菌通过PINK1/Parkin通路诱导线粒体自噬抑制宿主异体自噬，从而实现免疫逃避^［31］。

此外，肿瘤治疗中线粒体衍生损伤相关分子模式（DAMP，如mtDNA和ROS）的释放会导致肿瘤微环境内多种细胞的线粒体自噬水平发生改变，进而影响抗肿瘤免疫反应^{［32, 33, 34］}。最近已有一些研究表明线粒体自噬可能与肿瘤免疫治疗抵抗有关。例如Vaena等^［35］研究发现，在衰老小鼠所分离出的活化T细胞中，其线粒体内C14/C16神经酰胺水平累积升高，导致诱导自噬性细胞死亡的线粒体自噬启动，进而削弱了T细胞的抗肿瘤能力。

线粒体自噬可以从DTP状态、CSCs干性维持、代谢重编程、DNA损伤修复效率、ROS清除以及免疫细胞调节等多方面促进肿瘤细胞对肿瘤治疗内在抗性的产生，但其中仍有许多机制尚未完全阐明，如：启动与调节线粒体自噬的多条信号通路在抗肿瘤治疗中是否存在相互影响，其中起主导作用的信号通路又是由何种因素决定的？线粒体自噬是如何调节肿瘤细胞有氧糖酵解与氧化磷酸化之间平衡从而抵抗肿瘤治疗的？由此可见，线粒体自噬在肿瘤治疗抵抗形成过程中的启动、信号级联以及下游细胞功能调控等方面仍有较大的探索空间。此外，线粒体自噬在肿瘤免疫反应及免疫逃避机制中作用的报道相对较少，但是其在机体免疫功能中的重要性不可忽视，仍需进一步的体内外实验对线粒体自噬与免疫治疗抵抗的关系进行研究。

综上所述，线粒体自噬是促使肿瘤细胞适应多种肿瘤治疗所介导应激的重要机制，对肿瘤治疗抵抗形成具有重要作用。线粒体自噬相关信号通路有望成为攻克肿瘤治疗抵抗的潜在靶标，从而提高多种肿瘤治疗方法的疗效，为进一步的肿瘤联合治疗策略提供依据与参考。