雌激素受体α（ERa）在雌激素依赖性恶性肿瘤如乳腺癌、子宫内膜癌及子宫肉瘤的发生和发展具有重要作用。以降低雌激素水平为主要目的的内分泌治疗是临床治疗雌激素依赖性肿瘤的主要方法之一，ERα是抗雌激素类药物治疗雌激素依赖性肿瘤的关键靶点。雌激素受体1（ESR1）是ERα的编码基因。近年来研究发现ESR1突变对雌激素依赖性恶性肿瘤的预后以及治疗策略的调整均具有重要影响。本文对ESR1突变在雌激素依赖性恶性肿瘤中的研究进展进行综述，以明确其在预后中的意义及对治疗的指导价值。

雌激素的经典作用途径是通过分布在细胞核中的ER发挥的，ER核受体主要包括ERα和ERβ两种。ERα广泛分布于乳腺、子宫及卵巢中。雌激素主要与靶基因调节区的雌激素效应元件（ERE）结合，通过经典的核受体途径介导基因转录；此外还可通过非基因组途径，如与激活蛋白1和核因子κB等结合发挥对细胞的调控效应^［1］。

ERα与雌激素依赖性恶性肿瘤的进展及预后密切相关。首先，ERα的调控是雌激素依赖性肿瘤发生的关键驱动因素^［2］。ERα可通过激活磷酸肌醇3激酶α（PIK3CA）和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）等信号通路，促进细胞增殖及恶性转化；其次，ERα可抑制雌激素依赖性肿瘤的恶性表型。ERα通过抑制表皮生长因子受体（EGFR）和人表皮生长因子受体2（HER2）受体酪氨酸激酶的功能，以及各种细胞外基质效应物和纤溶酶原激活系统，改变细胞上皮间质转化能力，从而抑制乳腺癌及内膜癌细胞的远处转移^{［3, 4］}。在转移性乳腺癌、高级别及晚期内膜癌组织中ERα的表达均显著降低^［3，5］；在子宫内膜间质肉瘤中，ERα/PR/AR均为阴性的患者预后差^［6］。通过内分泌治疗抑制ERα已成为目前治疗雌激素依赖性肿瘤的主流方法，ERα高表达的患者对拮抗雌激素治疗的反应率高^［7］，ERα表达量成为判定雌激素依赖性肿瘤预后及监测疗效的重要指标。

ESR1是ERα的编码基因，横跨6号染色体的q24-q27。近年来随着游离循环DNA（cfDNA）及循环肿瘤细胞（CTCs）的研究进展，可以通过数字聚合酶链式反应、二代测序和三代测序技术等技术，直接检测患者的血液标本中基因突变情况，不仅比传统活检标本的阳性率高，而且还更为便捷、可重复获取，更适于对疾病多次复发进展及转移、肿瘤组织不可获得的患者进行检测，这些技术的发展使ERS1基因突变的检测在临床中得到了更为广泛的应用^［8］，对于研究ESR1突变在疾病进展中的意义和临床治疗策略的调整具有重要作用。

ESR1基因突变在原发肿瘤中很少见，约<1%乳癌和2%子宫内膜癌中存在原发性ESR1突变^［5］。绝大多数的ESR1突变为获得性，多发生于经内分泌治疗尤其是芳香化酶抑制剂（AI）类药物治疗后的复发肿瘤患者。目前，肿瘤的内分泌治疗包括以下几类：选择性ER调节剂（SERM）如他莫昔芬，与雌激素竞争性结合ERα；选择性ER降解剂/下调剂（selective ER degraders/down regulators，SERD）如氟维司群（SOC）等，后者被认为是更完全的ERα拮抗剂，直接降解ERα；AI类药物通过阻断雄激素向雌激素的外周转化，使绝经后妇女循环中的雌激素水平下降98%以上。肿瘤经多线内分泌治疗后约36%的患者可发生耐药，DNA测序研究表明，在这些耐药的患者中ESR1基因突变率可高达60%^［9］。

迄今为止，已经检测到超过50个ESR1点突变，大多数致病和可能导致内分泌治疗耐药的突变都发生于配体结合区的密码子536~538中。酪氨酸537到丝氨酸（Y537S）和天冬氨酸538到甘氨酸（538G）占耐药病例的ESR1突变的70%^［10］。ESR1基因突变后，其调控机制出现以下两个方面的显著变化，其一，突变的本构配体可获得不依赖于雌激素的独立的转录活性，可使ERα在不结合雌激素或低水平雌激素的情况下便可保持激活状态，发挥对下游的调控作用促进肿瘤生长。尤其是Y537S突变体，在雌激素缺乏的条件下对靶基因表达和S118磷酸化状态的影响最强，对SERMs和SERDs的亲和力降低最显著^［11］。其二，与野生型ER相比，ESR1基因突变还可诱导出现新基因表达模式，导致与乳腺癌细胞迁移相关的非ER调节基因如WNT1、RET的表达增加，增加肿瘤远处转移潜能^［12］。此外，对携带ESR1突变的肿瘤样本的分析显示，ESR1突变对肿瘤免疫微环境有显著影响，与野生型相比，ESR1突变肿瘤免疫介质表达增多，免疫通路激活异常，表现为调节性T细胞、Th细胞、总巨噬细胞和程序性细胞死亡配体-1（PD-L1）阳性的免疫抑制性巨噬细胞含量增多。ESR1突变对免疫的调控需更深入研究^{［13, 14］}。

ESR1基因突变后，肿瘤细胞增殖能力增强、发生上皮-间质转化并呈现干细胞生物学特性、促进转移发生，上述因素严重影响以ERα为内分泌治疗靶点的肿瘤的预后。ESR1基因突变的肿瘤预后不良主要与以下几个因素有关：首先，ESR1突变导致肿瘤对内分泌治疗耐药。几乎所有ESR1突变患者对常规内分泌治疗，尤其是拮抗体内雌激素水平的AI治疗不敏感，呈现疾病的复发与进展。ESR1突变患者AI治疗的无进展生存期（PFS）显著缩短^［15］。与野生型ESR1患者相比，ESR1突变患者应用SOC治疗的预后也较差^［16］。尽管ESR1突变在原发性肿瘤中很少见，但在疾病早期，ESR1突变的筛查对于识别有早期疾病进展风险，以及预测疾病复发间隔等方面具有重要作用。研究数据显示ESR1突变预示接受内分泌治疗的原发乳癌患者PFS和总生存期（OS）均较差（P=0.007，P=0.010）^{［17, 18］}。在肿瘤内分泌治疗过程中ESR1突变的检测对于识别耐药、评估内分泌疗效亦具有重要作用。BOLERO-2临床试验将来自24个国家189个中心的转移性乳腺癌患者随机分为依西美坦加安慰剂或依西美坦加依维莫司组，在541例可评估的患者中，156例（28.8%）发生ESR1突变（D538G和/或Y537S），其中30例（19.2%）为双突变；ESR1野生型患者的中位OS为32.1个月，D538G及Y537S突变患者的中位OS分别为25.99个月及19.98个月，双突变型患者中位OS进一步缩短为15.15个月，差异有统计学意义；其中D538G突变患者的PFS最短，仅为2.69个月。上述研究结果提示D538G与Y537S这两种突变与患者预后的关系最为密切^［19］。

其次，ESR1突变可导致肿瘤组织学类型向高级别转化，严重威胁患者的生存预后。Dessources等^［20］报道了3例低级别子宫内膜间质肉瘤经抗雌激素治疗后出现肿瘤复发，复发瘤呈现出恶性程度明显增高的高级别子宫内膜间质肉瘤组织学病理形态，基因检测显示3例均存在p.Y537S突变。推测肿瘤组织学类型高级别转化的原因可能在于突变的ESR1通过染色质独立募集转录网络，诱导出现新基因表达及肿瘤调控模式和细胞表型，表现为细胞有丝分裂率增加和核异型增多，导致肿瘤组织学类型发生高级别转化。

最后，ESR1突变促进肿瘤发生远处转移。ER突变体的配体独立活性赋予了肿瘤细胞在雌激素缺乏的条件下具有细胞生长增殖优势和迁移能力。Gerratana等^［8］通过液体活检研究乳腺癌转移的器官嗜性，结果显示ESR1突变和循环肿瘤细胞计数对骨转移具有很好的预测作用，多因素logistic回归分析显ESR1突变是肝转移相关的唯一重要因素（OR=8.10），ESR1突变与PIK3CA突变密切相关^［21］，而PIK3CA与肺部转移定位相关（OR=3.74）；在多种突变位点中，D538 ER结合区突变过表达的乳腺癌细胞具有明显增强的侵袭性。ESR1突变诱导产生新的基因功能或基因表达模式，促进肿瘤转移，导致患者预后不良。

ESR1突变诱导的配体构象改变导致肿瘤对内分泌治疗药物的亲和力降低，同时伴有多种转录共激活因子招募增强，这使得ESR1突变的肿瘤治疗特别具有挑战性。检测出ESR1突变后，对肿瘤内分泌治疗方案需做出相应的调整。克服ER相关内分泌抵抗的潜在治疗策略包括使用高剂量SOC或他莫西芬、ER共激活蛋白抑制剂、新型SERD和SERM，以及其他靶向ER信号药物。ESR1突变的对临床治疗的重要意义体现在以下方面：

1. ESR1突变的检测有助于指导临床用药的调整、优化治疗方案：临床中，循环ESR1突变的检测可在内分泌治疗后首次复发时进行评估，当检测到ESR1突变后，患者对通过降低雌激素水平来实现抑制肿瘤生长的AI类药物反应不佳，但对通过降解/下调ER的SERD则仍有反应，虽敏感性相对稍逊，但仍可通过增加药物剂量逆转耐药。临床研究显示在ESR1发生突变的乳腺癌对SERM及AI的治疗出现耐药性后，使用SERD如SOC等仍可达一定程度的临床获益^［22］。Berger等^［23］在ER+转移性乳腺癌患者接受来曲唑和帕博西尼一线治疗过程中，每2个周期监测血浆ESR1突变，将循环ESR1突变且无肿瘤进展的200例患者进行1∶1随机分组，A组继续原方案治疗；B组改用帕博西尼与SOC联合使用，B组患者中位PFS为11.9个月，而继续原方案治疗的A组患者中位PFS为5.7个月，结果显示根据ESR1突变情况及时进行治疗方案优化可使患者生存获益。

ESR1突变导致对AI治疗耐药后，改变SERD治疗需要注意两个方面的问题：首先ESR1不同等位基因突变对SERD治疗反应不同，O′Leary等^［16］研究发现对SOC治疗耐药特异性表现为Y537S突变携带，该突变患者使用SERD不会获得显著的生存受益；其次延长SERD用药方案可能会面临导致更多ESR1突变的产生，具体的用药获益尚还需进一步研究评估。鉴于上述原因在内的多种因素考虑，在目前更新的临床指南中尚未推荐对转移性乳腺癌患者常规进行ESR1突变检测来指导临床治疗^{［24, 25］}。

2. ESR1突变或为潜在的治疗靶点：除进行治疗方案的优化外，考虑到ESR1突变在肿瘤内分泌治疗中的耐药性和对肿瘤进展的关键作用，ESR1突变也是潜在的临床治疗靶点。目前，正在针对ESR1突变开发新型的SERD，以提高针对突变ER治疗的有效性。Elacestrant作为SERM/SERD混合制剂（SSH），是目前唯一发表的Ⅲ期随机试验数据的内分泌治疗新药。比较单药Elacestrant与标准的SOC治疗既往使用CDK4/6i进展的乳癌患者，结果在ESR1突变患者中，Elacestrant组PFS为3.78个月，而SOC组为1.87个月（P=0.005）；尽管对中位PFS的绝对改善有限，但用药12个月时，无论是野生型患者还是ESR1突变患者，无疾病进展患者的比例在Elacestrant组显著高于SOC组（22.3%比9.4%；26.8% 比8.2%），结果令人鼓舞^［26］。其他针对ESR1突变的新型SERD目前正在临床试验中作为单药或与其他靶向治疗联合进行评估，包括：蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）^［27］，选择性ER共价拮抗剂（SERCA）^［28］等。针对D538G ESR1突变异种移植物模型中，使用JQ1（BRD4制剂）和vorinostat（Ⅰ类和Ⅱ类组蛋白去乙酰化酶抑制剂）联合SOC治疗，虽原发瘤消退与其他药物联合应用相类似，但可显著促进肺部转移瘤消退，这些新型药物均是临床可开发的重点领域^［29］。

总之，目前大量的临床及基础研究数据对于理解ESR1突变的调控机制、对雌激素依赖性恶性肿瘤预后的影响及其对临床治疗指导价值等方面均取得了重大进展。更好地检测ESR1突变来预测内分泌治疗耐药性、指导治疗策略的优化，以及作为治疗靶点的开发将会在极大程度上改善这些ESR1突变的雌激素依赖性恶性肿瘤患者的生存结局。