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McCune-Albright综合征(MAS)是一种很少见的疾病，主要表现为一个或多个内分泌腺体功能障碍、多发性骨纤维发育不良(FD)和皮肤牛奶咖啡样色素斑(CALMs)三联征，是由于GNAS1基因突变导致[1]。以下报道1例典型而复杂的MAS患者，以提高临床医生对该病的认识，有助于本病早期诊治。
患者女，10岁。因皮肤咖啡斑10年，阴道流血9年，反复骨折7年，双下肢水肿、胸闷1个月于2013年5月20日入院。患者出生后家人即发现其左侧颈背部及臀部皮肤出现牛奶咖啡斑，余无异常，未予重视。患者于7个月时出现阴道出血，在河南省儿科医院就诊，给予"孕酮类"药物治疗6个月(具体诊治不详)，阴道流血不规律，2～3个月1次，量不多。1年后出现乳房增大。1岁半时稳定走路，1岁7个月时突然出现双下肢无力，行走不能，可爬行。2岁时在郑州某医院行X线片示：(1)腰骶椎脊柱裂；(2)骨盆诸骨及股骨骨质疏松。性激素检查示：雌激素126.30 ng/L，催乳素(PRL)44.70 μg/L，睾酮34.60 ng/L，均增高，促性腺激素释放激素激发试验示：促黄体激素(LH)0 min 0.10 IU/L，30 min 0.13 IU/L，60 min 0.09 IU/L，90 min 0.02 IU/L，120 min 0.08 IU/L，诊断为"假性性早熟"，未予特殊治疗。3～7岁时患者左上肢肱骨、左右小腿、右股骨颈先后出现病理性骨折。患者生长发育明显提前，色斑逐渐增多，超过中线，进行性肥胖，脊柱侧弯畸形，阴蒂肥大。入院前1个月，患者出现双下肢水肿，逐渐加重，伴胸闷，爬行不能，无端坐呼吸及夜间阵发性呼吸困难。个人史：患者系第2胎第2产，足月顺产。其母亲在孕1个月时出现先兆流产，在当地医院服用保胎药物，具体用药不详。父母非近亲婚配，有1哥哥，家族中无类似疾病。入院时体检：体温36.0℃，脉搏72次/min，呼吸20次/min，血压120/101 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。上部量42 cm，下部量73 cm。神清，精神稍差，形貌、身材较同龄儿童大，体形肥胖，表情淡漠，被动体位，智力尚可。全身皮肤较黑，双面颊部、左侧颈背部、左胸部及臀部见牛奶咖啡样色素斑，胸、腹部见白纹(图1)，背部见痤疮，无明显脂肪垫，紫纹，头颅较大，眼距增宽，鼻梁低平，听力、嗅觉正常。甲状腺不大，气管居中。胸廓畸形，双乳房发育Tanner B5期，心前区稍隆起，心界向两侧扩大，叩呈浊音，心率72次/min，心音低而遥远，律齐。腹稍膨隆，脊柱侧凸畸形，左上、下肢弯曲、活动受限，双下肢膝关节以下明显变细，双下肢水肿，左侧为重，无阴毛，阴蒂肥大，余未见异常。实验室检查：血常规、尿常规、肾功能、血电解质、血尿酸正常。ALT 51 U/L，AST 59 U/L，总蛋白45.5 g/L，白蛋白21.7 g/L，总胆红素77.7 μmol/L，直接胆红素54.9 μmol/L，总胆固醇9.26 mmol/L，碱性磷酸酶(ALP)1 244 U/L，骨钙素>300 μg/L，25-羟基维生素D3 5.8 μg/L，总Ⅰ型前胶原氨基延长肽(PINP) >1 200 μg/L，β-Ⅰ型胶原交联羧基末端肽3.04 μg/L，胰岛素样生长因子-1(IGF-1)<25.0 μg/L(88～458μg/L)；促卵泡激素(FSH) 0.41 IU/L(0～15 IU/L)，LH 0.23 IU/L(0～15 IU/L)，PRL 89.44 μg/L (0～25 μg/L)，雌二醇24.23 ng/L(0～50 ng/L)，孕酮1.58 μg/L (0～1.2 μg/L)，睾酮0.33 μg/L(0.03～0.1 μg/L)，促肾上腺皮质激素(ACTH)、皮质醇节律(8：00、16：00、0：00)分别为44.6、45.6、29.3 ng/L；124、116、5 μg/L，小剂量地塞米松抑制试验示可被抑制。甲状腺功能检查游离甲状腺原氨酸(FT3) 3.81 pmol/L (3.5～6.5 pmol/L)，游离甲状腺素(FT4) 11.99 pmol/L (11.5～22.7 pmol/L)，促甲状腺激素(TSH) 5.30 mIU/L(0.55～4.78 mIU/L)，甲状旁腺素(PTH)84.8 ng/L(12～88 ng/L)。染色体核型：46，XX。彩色超声检查显示：(1)卵圆孔未闭；(2)右心增大；(3)肺动脉高压(重度)；(4)三尖瓣重度反流；(5)心包积液；(6)肝淤血；(7)幼稚子宫；(8)甲状腺双侧叶多发混合性结节。X线片显示：(1)全身多发性骨质破坏(图2)，考虑骨纤维异常增生症可能；(2)心影巨大；(3)脊柱呈S形侧弯；(4)右股骨内固定术后改变(图2)。CT显示： (1)全身多发骨质破坏、骨质形态失常(图3)，考虑多发骨纤维异常增生症，结合临床病史，考虑Mc Cune-Albright综合征可能性大；(2)枕大池、第三四脑室扩大；(3)心影增大，心包积液。
临床诊断：(1) MAS；(2)骨质疏松；(3)亚临床甲状腺功能减退；(4)先天性心脏病(卵圆孔未闭)；(5)心功能不全；(6)低蛋白血症；(7)心包积液；(8)甲状腺结节；(9)肝功能异常。
治疗：给予碳酸钙D3片(钙尔奇D) 0.6 μg，每晚1次，阿法骨化醇0.25 μg，每晚1次，防治骨质疏松；给予吸氧，地高辛0.08 mg，每日1次，速尿10 mg，每日1次，强心、利尿纠正心力衰竭，补充人血白蛋白纠正低蛋白血症及对症处理，患者胸闷症状缓解，双下肢水肿消失。
MAS是一种很少见的多系统障碍性疾病，其病因是由于GNAS1基因突变，致细胞内cAMP聚积，从而刺激G蛋白-cAMP依赖性受体，使相关靶激素作用增强或抵抗，临床表现各异，取决于受影响的组织多样性。在MAS患者受影响的组织中和外周血均检测到GNAS1基因外显子8上Arg201突变，致精氨酸被组氨酸或半胱氨酸取代，使GSα亚单位上GTA酶和AMP蛋白激酶A活性受到抑制[2,3]。该基因突变也与Albright综合征之假性甲状旁腺功能减退(Ⅰa型)相关[4,5]。非典型形式只包含其中一或两个条件，如性早熟和多发性骨纤维发育不良。本例MAS患者，具有性早熟、CALMs和多发性骨纤维发育不良三联征，合并先天性心脏病，实属罕见。CALMs一般出现在4个月至2岁，但也可能在出生时存在，广泛的浅棕色斑块锯齿缘主要发生在躯干、臀部和大腿，通常是不对称的，一般不越过中线，但本例患者例外。
性早熟是MAS女性患者中最常见的内分泌紊乱，常表现为外周性性早熟，早期表现为阴道出血，卵巢囊肿。阴道出血常早在乳腺发育之前，如本例患者。虽然早期是非促性腺激素依赖性的，但可能随年龄增长诱发下丘脑-垂体-性腺轴二次激活，出现中枢性性早熟 [6]。其他内分泌器官受累以兴奋性突变为主，主要表现为内分泌腺功能亢进，可导致甲状腺功能亢进症、皮质醇增多症、生长激素过量[7]、高催乳素血症等。本例患者同时出现高催乳素血症，推测与本病有关；严重低蛋白血症，IGF-1明显降低，而无摄入不足病史，尿蛋白阴性，考虑与肝脏受损合成障碍有关。该患者同时合并先天性心脏病(卵圆孔未闭)等心脏受累表现，国内外鲜见报道。
多发性骨纤维发育不良的特征是成骨组织在形成成熟板层骨过程中出现局灶性或全身性成骨障碍，组织停留在未成熟的编织骨阶段；常以单骨病变和多骨病变两种形式存在[8]，单骨形式，无性别差异，以肋骨、股骨和胫骨最为常见；多骨形式以罕见的复杂的牛奶-咖啡斑和高功能性内分泌疾病存在，如MAS和多发性软组织黏液瘤(如Mazabraud综合征)[9]。本例患者为全身性多骨病变。骨量的减弱可能导致局部疼痛，病理性骨折或骨严重变形，最后导致行走不能。目前骨代谢标记物如ALP和尿中羟脯氨酸等已被用于评估疾病的活动和对治疗的反应。本例患者，骨代谢标记物ALP、骨钙素、PINP、B胶原特素序列均明显升高，25-羟基维生素D3降低，提示骨代谢异常。
治疗MAS目前尚无明确方法，主要是针对性早熟和多发性骨纤维发育不良的治疗。曾采用孕酮、酮康唑等药物治疗性早熟，但效果均不理想。芳香化酶抑制剂如阿那曲唑，可使患者血清雌二醇恢复正常，乳腺发育停止，生长速度趋于正常，但不能抑制子宫增大，骨龄进展，阴道出血完全停止[10]。最近研究的热点围绕雌激素拮抗剂，如Fulvestrant，在治疗MAS女性患者中具有很好的耐受性和有效减少阴道出血率及骨骼成熟[11]。多发性骨纤维发育不良的治疗主要采取手术治疗和非手术治疗，非手术治疗如补充钙剂和维生素D是基础治疗。双膦酸盐通过减少IL-6的生成，抑制溶骨细胞活性，可缓解骨痛和延缓骨骼病变进一步加重[12]。但也有观点认为，双膦酸盐可抑制骨吸收和增强骨密度，但对血清骨钙素、缓解疼痛等方面无显著影响[13,14]。骨科手术治疗骨折，可增强骨强度，提高患者生存质量。本例患儿由于诊治较晚，全身骨骼受累、严重变形、骨质疏松严重，合并先天性心脏病、重度低蛋白血症、大量心包积液、心力衰竭等，治疗困难，预后差。
综上所述，MAS患者由于临床表现的多样性，特别是只具备其中一、二项特征，易延误诊治。而且到目前为止，产前诊断尚不能实施。因此，对患儿不明原因性早熟、病理性骨折、卵巢囊肿者，要想到该病可能，应进一步行GNAS1基因筛查，以期早期诊治，提高患者的生存质量。
