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患者女，41岁。因"反复腹痛9年，加重6个月"于2013年9月11日入院。患者于2004年无诱因出现脐周隐痛，每次发作持续约1～2 h，伴发热、乏力，最高体温达39.4℃，无恶心、呕吐，抗感染治疗后腹痛、发热缓解。2007年考虑阑尾炎，行阑尾切除术，术后症状无明显改善。2013年3月腹痛程度及频率较前加重，为脐周及右下腹阵发性绞痛，腹泻与便秘交替出现，伴间断发热，最高体温同前。2013年8月当地医院行结肠镜检查见结肠多发溃疡，考虑为克罗恩病，予口服美沙拉嗪治疗，无明显效果。病程中反复出现口腔溃疡、外阴溃疡，结膜沙粒感，无畏光、流泪、视物模糊，无皮疹、脱发、光过敏、关节肿痛。既往史：发现乙型肝炎、丙型肝炎10余年，否认输血史。体检：双眼睑结膜充血，全身浅表淋巴结未触及肿大，无皮疹，心肺未见明显异常，腹部未见肠型，肠鸣音正常，触软，未触及包块、压痛及反跳痛。为进一步诊治收入我院。入院后完善辅助检查，血常规：WBC 3.14×109/L，Hb 97 g/L，PLT 274×109/L；尿常规、粪常规正常。血生化：ALT 10 U/L，AST 13 U/L，总蛋白79 g/L，白蛋白33 g/L，TBil 9.6 μmol/L，DBil 3.4 μmol/L。乙型肝炎五项：HBsAg(＋)，抗–HBs(–)，HBeAg(–)，抗–HBe(＋)，抗–HBc(＋)，HBV DNA定量<103 copies/ml；抗–HCV(＋)，HCV RNA定量3.35×106 copies/ml，HCV基因分型为2型；结核感染T细胞斑点试验(T–SPOT.TB)(–)，PPD(–)。ESR 86 mm/1h，补体C3为0.818 g/L(参考值0.900～1.800 g/L)，补体C4为0.025 g/L(参考值0.100～0.400 g/L)，IgG 14.55 g/L(参考值7.00～17.00 g/L)，IgA 2.1 g/L(参考值0.7～4.0 g/L)，IgM 22.4 g/L(参考值0.4～2.3 g/L)，IgMκ(＋)，冷球蛋白(＋)，超敏C反应蛋白(hsCRP) 12.07 mg/L；类风湿因子(RF) 17 485 U/ml(参考值0～20 U/ml)，抗核抗体(ANA)、抗可溶性抗原(ENA)抗体、抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)均阴性，血清抗酿酒酵母抗体(ASCA)–IgA 42 RU/ml。针刺试验(–)。胸部CT：左舌叶散在小结节影。胃镜：慢性浅表性胃炎。结肠镜：进镜至回肠末段约20 cm，小肠黏膜未见明显异常，回盲瓣变形，其旁可见1个类圆形溃疡(图1)，直径约2.0 cm，盲袋挛缩变形，升结肠短缩，降结肠及乙状结肠可见多发溃疡，直径约0.5～1.0 cm。(回盲部)病理：结肠黏膜慢性炎伴固有层较多嗜酸粒细胞浸润，局部黏膜下层见小血管炎(图2)，抗酸染色未找到抗酸杆菌。眼科会诊考虑变应性结膜炎及淋巴管扩张可能。
综合上述病史及辅助检查结果，考虑慢性乙型肝炎、慢性丙型肝炎、冷球蛋白血症诊断明确。结合病程中曾出现反复口腔溃疡、外阴溃疡，结肠病理提示小血管炎，考虑贝赫切特病可能性大，冷球蛋白血症相关性血管炎不除外。经感染科、免疫科会诊，制定治疗方案。2013年9月25日开始给予拉米夫定100 mg/d；2周后给予甲泼尼龙40 mg/d静脉点滴，患者腹痛明显好转，2周后过渡为泼尼松40 mg/d口服，每2周减量5 mg。2013年12月，当时泼尼松剂量为20 mg/d，患者腹痛较前加重，复查结肠镜提示病变较前无明显好转。经会诊，考虑肠道表现不除外冷球蛋白血症相关性血管炎。于2014年1月开始抗HCV治疗，皮下注射聚乙二醇干扰素α(PEG–IFNα)2a 180 μg，每周1次，利巴韦林400 mg，2次/d，症状缓解。2014年2月及4月复查HCV RNA转阴，2014年5月复查ESR 57 mm/1h，IgM 8.86 g/L，RF 8 544 U/ml，均较前明显好转。结肠镜：进镜至回肠末段约5 cm，小肠黏膜可见散在糜烂及浅溃疡，既往回盲瓣旁溃疡愈合，升结肠、横结肠、降结肠、乙状结肠及直肠可见多发不规则浅溃疡，直径约0.2～0.4 cm，病变较前明显好转(图3)。2014年7月停药。2014年8月患者再次出现腹痛，同时出现双膝、肩、肘、腕、掌指及近端指间关节酸痛，无皮疹、紫癜。2014年10月复查HCV RNA定量3.11×106 copies/ml，hsCRP 16.71 mg/L，ESR 75 mm/1h，结肠镜提示回盲瓣、升结肠、横结肠、降结肠及乙状结肠可见多发息肉样隆起，升结肠较为明显，未见明显溃疡(图4)。考虑病情与HCV活动相平行，经感染科、免疫科会诊，于2014年10月24日再次加用PEG–IFNα–2a及利巴韦林治疗。考虑存在冷球蛋白血症相关血管炎，于2014年10月31日加用静脉甲泼尼龙40 mg/d联合静脉环磷酰胺0.4 g/周，患者腹痛及关节痛较前明显好转。2015年1月随诊病情稳定。
冷球蛋白血症是一种主要累及中–小动静脉，以血管内循环免疫复合物沉积为特征的血管炎。HCV是冷球蛋白血症最常见病因之一。本例患者中年女性，慢性病程，以腹痛、结肠溃疡为主要表现，诊断和治疗过程曲折。患者有口腔、外阴溃疡等贝赫切特病表现，辅助检查虽可证实存在HCV相关冷球蛋白血症，但缺乏冷球蛋白血症相关血管炎的系统性受累证据(如皮肤、肾脏、关节等)，因此诊断极为困难。给予患者糖皮质激素治疗的初期阶段，虽症状控制但结肠溃疡无明显改善。调整思路，给予抗HCV治疗，肠道溃疡明显好转并逐渐愈合。由此，考虑肠道溃疡的病因为HCV相关冷球蛋白血症性血管炎所致。
冷球蛋白是一种体外温度低于37℃时发生沉淀的单克隆或多克隆免疫球蛋白。冷球蛋白血症是免疫复合物介导的系统性血管炎，根据病因是否明确分为原发性和继发性，其中继发性冷球蛋白血症病因包括感染、免疫和肿瘤，大多数由HCV感染引起。冷球蛋白血症的流行和分布尚不十分清楚，好发于45～65岁女性，男女比例(2～3)：1[1]。
尽管继发性冷球蛋白血症患者中HCV检出率可高达90%，然而仅2%～3%HCV患者有明显的血管炎表现[2]。紫癜、关节痛及乏力三联征是最常见的临床表现。
文献报道，该病较少累及消化系统(7%)[1]、呼吸系统、心血管系统及中枢神经系统。但HCV相关性冷球蛋白血症一旦累及消化系统，可危及生命，如胃肠道出血、肠缺血、急性胰腺炎等[3]，也有关于导致胃肠道溃疡的报道，但临床更加少见。在PubMed中可以检索到HCV相关性冷球蛋白血症导致胃肠道溃疡的报道共有6例，其中2例经手术病理确诊，其余4例因有皮疹、关节痛或肾脏受累，临床诊断成立。诊断需结合HCV感染、临床表现、血清学指标(如冷球蛋白、免疫球蛋白、补体降低及RF升高)及病理特点[4]。
PEG–IFNα联合利巴韦林抗病毒治疗是HCV相关性冷球蛋白血症治疗的基础，同时是轻–中度患者的一线治疗方案。对于基因2型HCV，建议给予每周1次的PEG–IFNα 180 μg联合利巴韦林800 mg/d，共治疗24周。糖皮质激素和免疫抑制剂(如环磷酰胺)治疗HCV相关性冷球蛋白血症性血管炎的经验来源于其他系统性血管炎，但目前尚缺乏临床试验研究，通常用于重型患者急性症状的诱导缓解[4]。血浆置换可用于重型患者，特别是合并肾小球肾炎患者的辅助治疗，但因不能防止冷球蛋白的产生，故无长期疗效。若上述治疗均无效，则需考虑生物制剂(如利妥昔单抗)治疗[5]。
希望本病例报道能开阔临床医师对肠道溃疡鉴别诊断的视野。系统性疾病消化道受累往往表现多样，不典型病例诊断困难，在密切随诊和治疗中一步步修正关于疾病的诊断至关重要。
