报道1例以横纹肌溶解、急性肾衰竭、急性肝衰竭起病的病例，最终诊断为多酰基辅酶A脱氢酶缺乏症，加用大剂量维生素B2后病情一度稳定，终因合并肺部感染、呼吸衰竭、心力衰竭而死亡。
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患者男，22岁。因"肌痛、乏力1个月，加重伴尿少、意识改变3 d"于2016年12月23日收入我院MICU病房。患者为在校大学生，2016年12月初活动量增大（跑步600 m）后出现肌肉酸痛、乏力，以双下肢近端肌肉为著，同时出现纳差厌油腻。12月20日患者四肢无法抬离床面，并出现浓茶色尿、尿量明显减少，伴淡漠、懒言，宿舍同学将其送至当地医院急诊。查血常规:白细胞25.23×109/L，血红蛋白浓度147 g/L，血小板计数156×109/L；肝肾功能：丙氨酸转氨酶（ALT）1 020 U/L，总胆红素171.6 μmol/L，直接胆红素43.4 μmol/L，肌酐175 μmol/L。予床旁血液滤过治疗，效果不佳。12月22日转至我院急诊，入室时意识障碍，呼之不应，体温38 ℃，血压80/40 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心率63次/min，血气分析示代谢性酸中毒（储氧面罩）：pH 7.252，二氧化碳分压43.9 mmHg，氧分压239 mmHg，碳酸氢根18.7 mmol/L，乳酸3.9 mmol/L。肝肾功能进一步恶化：ALT 1 374 U/L，总胆红素87.6 μmol/L，直接胆红素72.9 μmol/L，血氨252.0 μmol/L，血钾7.1 mmol/L，尿素31.95 mmol/L，肌酐462 μmol/L。凝血酶原时间19.0 s,活化部分凝血活酶时间大于150 s。同时发现肌酶显著增高：肌酸激酶大于100 000 U/L，肌酸激酶同工酶MB大于1 200 μg/L，心肌肌钙蛋白I 0.770 μg/L，肌红蛋白46 518 μg/L。考虑"横纹肌溶解，急性肾衰竭，急性肝衰竭"。予支持治疗，并给予降钾、保肝、白醋灌肠及床旁血液滤过治疗。次日患者意识好转，血压130/90 mmHg，心率90次/min，四肢肌力、肌张力可，心肺腹体检无特殊发现，复查血钾4.4 mmol/L，转入MICU病房。入科后予间断血液净化治疗，患者体温恢复正常，仍持续无尿，反复高钾、低血糖。复查血生化：总胆红素从80.9 μmol/L➝104.8 μmol/L，直接胆红素从72.7 μmol/L➝97.5 μmol/L，肌酸激酶从>105 U/L➝1 136 U/L，肌酸激酶同工酶MB从>1 200 μg/L➝28.4 μg/L，肌红蛋白从46 518 μg/L➝4 869 μg/L。完善病因筛查，感染方面：嗜肝病毒检查均(－)；免疫方面：抗核抗体谱18项显示，抗PM-Scl弱（+）,余（－），肌炎抗体谱（－）,自身免疫性肝炎相关抗体谱均(－)；毒物方面：血液中铅、汞、铊、铬、镉、砷无升高，血、尿中未检测到明确毒物；代谢方面：糖化血红蛋白、甲状腺功能均正常，总胆固醇5.02 mmol/L,总甘油三酯4.29 mmol/L，胸腹CT示重度脂肪肝。
马杰医师（肾内科）横纹肌溶解根据起病诱因可分为3类：创伤性、非创伤劳累性与非创伤非劳累性。本例有加强运动的诱因，需考虑非创伤劳累性横纹肌溶解。非创伤劳累性横纹肌溶解见于未经训练的个体过度运动、热射病或代谢性肌病。用单纯过度运动诱发横纹肌溶解来解释本例病情存在以下困难：（1）急性肝衰竭：横纹肌溶解患者中约25%合并肝损伤，多见于有基础肝病的患者，表现为肝酶一过性升高，一般不会出现严重肝衰竭。患者发现高脂血症、重度脂肪肝，应考虑肝脏病变是否与横纹肌溶解为两个独立疾病，或某种共同诱因同时导致了横纹肌溶解与急性肝衰竭。（2）疗效不佳：横纹肌溶解诱发急性肾衰竭经积极支持治疗，80%的患者可在1~2周内进入多尿期，最终肾功能可恢复至正常。本例积极治疗已有10 d，仍处于无尿状态，需考虑某种持续存在的病因仍未去除。另一类引起非创伤劳累性横纹肌溶解的少见病因为代谢性肌病，可伴肝脏病变，在过度劳累、饥饿等条件下诱发急性代谢危象，表现为横纹肌溶解、急性肝衰竭等。本例需警惕此类疾病，应进一步追问童年病史，需完善肌肉活检等进一步明确。
江伟医师（MICU）横纹肌溶解的治疗原则为去除诱因，支持治疗。对于肾功能轻度受损的患者，需保证入量，积极水化、碱化，预防并纠正高钾、高尿酸血症。对于急性肾衰竭的患者，出现急诊透析指征时，需开始透析治疗。透析方式首选血液透析、高剂量持续肾脏替代治疗（CRRT），血液透析对于电解质紊乱纠正作用更强，CRRT则对容量管理更有优势。本例患者在行CRRT过程中仍有反复高钾，后转入肾内科病房开始高频率血液透析后，血钾水平可基本维持正常。腹膜透析因其充分性欠佳，不推荐应用于横纹肌溶解合并急性肾衰竭的患者中。
本例患者为青年男性，急性起病，临床表现为横纹肌溶解伴急性肾衰竭、急性肝衰竭。经MICU积极支持治疗，生命体征虽已趋平稳，但持续无尿、高钾以及反复低血糖，提示患者的肌肉破坏、肝损害仍在继续，下一步目标在于尽快明确诊断，对因治疗。
患者于12月30日转入肾内科病房。追问病史，患者自幼活动量较同龄人差，剧烈活动后易乏力，父母否认近亲结婚，有1弟，14岁，体健。结合患者病史，考虑代谢性肌病可能性大，建议行肌肉活检、肝穿刺活检，但患者家属因经济困难拒绝行进一步活检，同意留取血、尿送检有机酸检测。2017年1月5日血尿有机酸检测回报：氨基酸血症，有机酸血症（乳酸、酮体、戊二酸和2羟基戊二酸明显增高），脂肪酸代谢缺陷（C4,C5,C6,C8,C10,C12:1,C14:2,C5DC,C4/C3,C5/C4,C8/C2,C8/C3,C8/C16,C14:1/C16增高；C0,C0/C16,C3/C16降低*）。结果回报符合多酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（MADD），伴继发性肉碱缺乏。立即加用维生素B2 100 mg 3次/d口服、左旋肉碱2 g 4次/d静点，调整肠内营养为高碳水化合物、低脂、低蛋白饮食，并加用中链甘油三酯10 g 3次/d口服。此后，患者病情开始出现稳定并好转的趋势，尿量逐渐升至120 ml/d，透析频率由1次/d延长至1次/2 d，未再出现高钾。肝脏方面，胆红素升高速度减缓并出现回落趋势，总胆红素从104 μmol/L➝407 μmol/L➝361 μmol/L，直接胆红素从97 μmol/L➝376 μmol/L➝343 μmol/L，凝血、血氨、乳酸恢复正常，未再出现低血糖（图1）。
注：ALT为丙氨酸转氨酶；TBil为总胆红素；DBil为直接胆红素
马杰医师（肾内科）代谢性肌病是一组遗传代谢性疾病，是非创伤劳累性横纹肌溶解的罕见病因。其中MADD是一种罕见的常染色体隐性遗传病，为电子转运黄素蛋白(ETFA、ETFB)或电子转运黄素蛋白脱氢酶(ETFDH)缺陷，与核黄素亲和力下降，多种脂肪酸、支链氨基酸代谢异常，引起肝脏和肌肉病变。早发型患者常于新生儿期、婴幼儿期死亡。迟发型平均发病年龄19岁，多表现为慢性肌肉耐力下降，可伴高脂血症、脂肪肝，约1/3患者在感染、劳累、饥饿等诱因下可出现急性代谢失代偿，表现为酸中毒、横纹肌溶解、急性肾衰竭和急性肝衰竭[1]。在急性发作期出现典型的血尿有机酸代谢谱（各种脂酰肉碱、乳酸、酮体、戊二酸和2羟基戊二酸明显增高，C0明显降低*），但是在无症状期可呈假阴性。治疗方面，推荐高碳水化合物、低蛋白、低脂饮食，大部分迟发型患者对大剂量维生素B2（即核黄素，推荐剂量5~10 mg·kg-1·d-1）反应好，推测增加核黄素底物水平可能一定程度代偿ETF/ETFDH与核黄素的结合困难[2]。亦有文献报道补充左旋肉碱、辅酶Q10可能获益。然而，疗效研究仅在一般情况良好的患者中进行，对已出现严重代谢失衡的急性患者治疗方面的经验十分有限，有个例报道虽加用大剂量维生素B2治疗，病情一过性好转随即加重死亡[3]。
本例患者临床高度怀疑MADD可能，病情危重、进展快、经济条件困难，无法行肌肉活检等待病理结果，于是我们直接进行了血尿有机酸代谢学检测，结果符合MADD表现，遂加用大剂量维生素B2和左旋肉碱治疗，患者肝肾功能及代谢情况逐步稳定并有好转趋势，进一步印证了本病的诊断，亦对此类急性暴发型患者的治疗有所提示。下一步应争取行基因检测，以明确诊断并精确分型。
司锘研究员（遗传学组）患者ETFA、ETFB及ETFDH基因测序结果回报：ETFDH基因存在复合杂合突变，包括1个已知的致病突变（c.1691-3C>G）[4]与1个未报道的错义突变（c.326T>C，pI109T）（图2）。其中错义突变（c.326T>C，pI109T）虽尚未报道是否致病，但是千人数据库（1000 Genomes Project）、Ensembl数据库均未发现正常人群存在该突变。Polyphen-2、SIFT软件对pI109T突变进行预测，结果均提示该位点氨基酸序列在多个物种中进化高度保守，且氨基酸突变对蛋白质功能造成致病性影响可能性大。而且该氨基酸所在区域为ETFDH蛋白最重要的功能区域——核黄素结合区（FAD），目前已知的大多数MADD致病突变均位于该区域。这些证据提示本例发现的ETFDH基因突变（c.326T>C，pI109T）很可能是1个尚未被报道的致病突变。
患者病情趋于稳定，2017年1月9日突发憋气，双肺新发满布哮鸣音、多发湿啰音，床旁胸部X线片提示急性肺水肿（图3），予床旁血液滤过（超滤量4 L）、无创通气，呼吸困难可好转。2017年1月10日出现发热，体温38.7 ℃，伴氧合下降，动脉血气示呼吸衰竭（pH 7.319，二氧化碳分压49.4 mmHg，氧分压53.7 mmHg，碳酸氢根24.6 mmol/L，乳酸0.9 mmol/L），考虑呼吸肌受累不除外，合并肺部感染，此后氧合迅速下降，难以维持，患者家属拒绝有创抢救，患者于2017年1月10日死亡。
司锘研究员（遗传学组）我们对患者父母及弟弟进行了ETFDH基因测序，结果提示患者弟弟ETFDH基因存在与患者相同的复合杂合突变（图4）。通知患者父母，并对患者弟弟进行了血、尿有机酸检测，结果提示其存在复合型脂肪酸氧化异常伴可疑的继发性肉碱缺乏，虽非特异却符合MADD的代谢学异常（C8,C10,C8/C2,C8/C3,C8/C12,C8/C16增高，C0降低）。考虑患者弟弟MADD诊断可能性大，遂给予其大剂量维生素B2、左旋肉碱，嘱其避免过度劳累、饥饿、剧烈运动。
李雪梅教授（肾内科）MADD目前已知的致病基因包括3个：ETFA、ETFB、ETFDH，中国患者93%为ETFDH基因突变，基因型与表现型的相关性目前尚不清楚[5,6]。本例患者病情渐趋稳定过程中突发急性心力衰竭、呼吸衰竭，病情迅速恶化死亡。不除外心肌受累、呼吸肌受累合并肺部感染可能。MADD早发型可伴心肌、呼吸肌受累，迟发型仅有个案报道[3,7,8]。本例患者基因型为复合杂合突变，其中1个位点突变尚未见报道，表现型差异不除外与基因型相关。
大部分迟发型MADD患者对大剂量维生素B2反应良好，但在急重症中治疗经验非常有限，本例加用大剂量维生素B2后病情一度趋于稳定，但终因合并肺部感染，病情急剧加重而死亡。这也提示该病贵在早期诊断、早期治疗。本例患者的弟弟具有与患者相同的复合杂合突变，目前尚未出现典型的临床症状，考虑可能的原因如下：（1）年龄尚小。我国的研究发现，MADD患者平均发病年龄约为19.2岁[1]，而患者弟弟年仅16岁，不除外与年龄尚小尚未表现出特异的临床表现相关。（2）MADD临床异质性大。已有的家系报道均发现，该病即使在携带相同致病突变的家系成员中，仍有极大的临床异质性。曾有文献报道，姐妹2人携带相同的致病突变，妹妹反复出现急性代谢危象，而姐姐仅表现为轻微的运动耐量下降和血、尿有机酸代谢谱异常[3]。值得注意的是，患者弟弟的血、尿有机酸代谢产物检测已提示其存在脂肪酸代谢异常，虽未见特异性MADD改变，但其多种长度的脂肪酸增高、C0减低均符合MADD表现，部分MADD患者仅在病情急性加重时出现典型的血、尿有机酸谱表现，而在急性发作间期可出现假阴性。对于MADD患者，推荐一旦基因诊断确立，即开始补充维生素B2，并注意避免过度劳累、饥饿、剧烈运动。已嘱患者弟弟加用维生素B2 100 mg 3次/d口服及左旋肉碱口服，门诊随诊，如及适婚年龄，需进行该病的遗传咨询。
最终诊断：多酰基辅酶A脱氢酶缺乏症（迟发型），横纹肌溶解，急性肾损伤，呼吸肌受累可能，呼吸衰竭，肺部感染，心肌受累不除外，急性心功能衰竭，脂肪肝（重度），急性肝衰竭。
本例患者以横纹肌溶解、急性肾衰竭、急性肝衰竭起病，病情危重、进展快，虽诊断为MADD，最终因病情加重去世。回顾诊治过程，本病贵在早期诊断、尽快治疗，体会如下：（1）代谢性肌病是横纹肌溶解的少见病因，对于年轻、长期活动耐量较差、合并肝功能严重受损的患者，特别是积极支持治疗后仍有肌肉持续破坏、肝功能持续恶化者，更需高度警惕本病，积极完善肌活检、血尿有机酸检查明确诊断。（2）回顾文献发现，对于本病急重症患者的病例报道少见，且缺乏在这些患者中的治疗经验，一方面本病多以慢性轻度活动耐量下降为主要表现，急重症患者相对少见，另一方面临床医生对于本病了解仍较少，早期诊断困难，而患者病情进展快，难以坚持到诊断明确。本例报道以横纹肌溶解、急性肾衰竭、急性肝衰竭起病的MADD患者，并分享我院在该患者治疗中的一点有限经验和教训，希望对临床医生有所帮助。（3）本病为常染色体隐性遗传病，推荐一旦基因诊断确立即开始补充维生素B2，延缓病情发展并预防病情急性加重。因此，对于明确诊为MADD患者的一级亲属推荐进行致病基因位点测序，以助于发现未急性发病的患者，及早开始干预。（4）本例患者基因检测新发现一高度可疑致病的错义突变（c.326T>C，pI109T），需要进一步的功能学研究明确该突变的致病意义及基因型-临床型之间的关系。
*注：C4即指含有4个碳素的脂肪酸肉碱（丁酰肉碱），C5为含有5个碳素的脂肪酸肉碱（戊酰肉碱），其余同理。C0指游离肉碱。C12：1指含有1个双键的12碳素脂肪酸肉碱（十二碳烯酸肉碱）。同理，C14：1为十四碳烯酸肉碱，C14：2为十四碳二烯酸肉碱。C5DC为戊二酰肉碱。MADD患者线粒体呼吸链多种脱氢酶功能受阻，因此短链、中链及长链的酰基肉碱水平均升高，且继发肉碱缺乏（C0降低），与本例吻合。
