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《中华内科杂志》编辑部：
非常感谢中华医学会妇产科学分会绝经学组对《中国女性心血管疾病预防专家共识》的关注和意见反馈。
因篇幅所限，2017年发表《中国女性心血管疾病预防专家共识》时未进行相关临床试验的详细阐述。针对绝经相关激素治疗（menopause related hormone therapy，MHT）对心血管疾病影响的争议，基于我们对文献的复习和指南更新，对相关专家提出的问题说明如下。
为源于问卷调查的观察性研究，NHS提示绝经后妇女接受MHT者较未接受MHT者冠心病风险降低，保护作用在既往无心脏病史者更明显。
美国WHI是一项大规模前瞻性随机双盲对照临床研究，主要涉及MHT的冠心病一级预防，入选年龄50~79岁（平均63岁），联合使用结合雌激素（conjugated equine estrogens, CEE）0.625 mg/d和醋酸甲羟孕酮（medroxy progesterone acetate, MPA）2.5 mg/d或单独使用CEE 0.625 mg与安慰剂对照，结果显示，16 608例入选女性中有583例（试验组307例、对照组276例）失访，占总数的3.5%，雌孕激素治疗增加冠心病、卒中、静脉血栓的风险，研究因安全问题提前终止。
2017年JAMA发表的WHI后续研究[3]累积18年的随访显示，绝经后妇女使用激素治疗5~7年未增加或降低全因死亡、心血管或癌症死亡风险；对3个年龄组（50~59岁、60~69岁、70~79岁）分析显示，50~59岁女性在使用雌孕激素期间全因死亡的风险降低，而心血管死亡和肿瘤死亡的风险未降低，18年随访期死亡率均未降低；60~69岁及70~79岁组激素治疗期和18年随访期的全因死亡、心血管死亡和肿瘤死亡风险均未降低。在激素治疗期和18年随访期不同年龄组间心血管死亡率的变化差异均无统计学意义。研究者提出"尽管这项研究支持存在中重度症状且无禁忌证的绝经早期女性使用MHT，但MHT长期治疗的获益是否超过潜在风险仍不清楚，不支持MHT用于减少慢性疾病或降低死亡率。应充分考虑中年女性血管舒缩症状所导致的健康和生活质量的损害、睡眠障碍、工作效率降低及医疗保健支出增加，决定是否选用激素治疗"。
2012年对停经3~24个月的健康女性进行激素补充治疗的DOPS研究显示，MHT治疗使心肌梗死和心力衰竭的风险降低、未增加静脉血栓栓塞和卒中风险。但需注意：（1）这是一项非盲、无安慰剂对照的开放标签试验；证据级别不如WHI及心脏与雌/孕激素替代治疗研究（HERS）；（2）在10年的治疗期间，试验组和对照组发生主要终点（包括全因死亡和因心力衰竭、心肌梗死住院）例数分别为16例和33例，P=0.015；但该研究事件数较少，试验组和对照组心力衰竭发生例数分别为1例和7例，心肌梗死发生例数分别为1例和4例，卒中发生例数分别为11例和14例，静脉血栓栓塞分别发生2例和1例，亚组比较P值均没有统计学意义。
HERS-Ⅰ[5]显示，在治疗的第一年雌孕激素替代组主要心血管事件（非致死性心肌梗死+心血管病死亡）发生率明显高于安慰剂组，此后两组间相对危险度呈下降趋势，在治疗的第3~5年，激素补充治疗组心血管事件发生率低于安慰剂组，最终相互抵消。HERS-Ⅰ研究提出"冠心病患者使用MHT早期对病情不利，后期可能有利"。为验证这一观点，HERS-Ⅱ[6]研究延长观察2.7年的最终主要及次要终点事件并无差异，未发现MHT的心血管保护作用。
Cochrane数据库2017年[7]共入选22个随机对照试验（包含43 637名妇女），对口服MHT（雌激素，伴或不伴有孕激素）与安慰剂或未服用药物进行比较，分析围绝经期和绝经后女性使用MHT 1年以上对死亡率、心血管疾病、癌症、胆囊疾病、骨折和认知的影响，与安慰剂比较，联合使用雌孕激素增加冠状动脉事件（心肌梗死或心源性死亡）(RR 1.89, 95% CI 1.15~3.10)、卒中（RR 146,95% CI 1.02~2.09)、静脉血栓栓塞（深静脉血栓或肺栓塞）(RR 4.28, 95% CI 2.49~7.34）风险；单独使用雌激素不增加冠状动脉事件（心肌梗死或心源性死亡）(RR 0.94, 95% CI 0.78~1.13)，增加卒中（RR 1.33,95% CI 1.06~1.67）和静脉血栓栓塞（深静脉血栓或肺栓塞）(RR 2.22, 95% CI 1.12~4.39）风险。基于缺乏获益证据，不推荐MHT用于心血管疾病的一级预防和二级预防。
（1）2016国际绝经协会（IMS）关于女性中年健康及绝经激素治疗推荐[8]：小于60岁、近期绝经且无心血管疾病的女性患者，单独使用雌激素可减少冠心病和全因死亡率。未提出对于小于60岁、近期绝经且无心血管疾病的女性患者使用MHT预防冠心病，但明确提出不推荐60岁以上女性使用MHT预防冠心病。
（2）2017美国临床内分泌医师学会（AACE）联合美国内分泌协会（ACE）绝经立场声明[9]：有症状的绝经后女性使用MHT，需考虑冠心病的所有危险因素以及年龄、停经时间；绝经后的年轻女性使用MHT需考虑冠心病的所有危险因素；经皮雌激素制剂减少血栓风险，可能降低卒中、冠心病风险。
（3）2017年北美绝经学会（NAMS）激素治疗立场声明[10]：MHT可降低冠心病和全因死亡率，但增加深静脉血栓、卒中或乳腺癌风险；推荐"年龄小于60岁或绝经10年内且无基础疾病"的女性，用于治疗绝经相关血管舒缩症状、泌尿生殖道萎缩相关症状和低骨量及骨质疏松症。与绝经早期的女性相比，年龄大于60岁和/或绝经大于10年甚至20年的女性使用MHT增加冠心病、深静脉血栓和卒中的绝对风险，不推荐MHT用于心脏保护的一级预防和二级预防。
（4）2017年12月美国预防服务工作组（USPSTF) [11]发布的MHT声明：对18个中高质量试验比较雌孕激素或单纯雌激素对绝经后女性慢性疾病的分析显示，联合使用雌孕激素治疗增加浸润性乳腺癌、静脉血栓栓塞风险（中度危害）和冠心病风险（低中度危害），增加卒中、痴呆、胆囊疾病和尿失禁风险（中度危害）；单纯雌激素治疗增加卒中、痴呆、胆囊疾病、尿失禁和静脉血栓栓塞风险（中度危害）；不推荐MHT用于绝经后女性慢性疾病的一级预防。
综上，MHT预防绝经期女性心血管疾病缺乏大规模临床试验获益的证据支持。因此，绝经期女性如无绝经相关症状，不推荐单纯为预防心血管疾病使用MHT。
