患者产后2个月逐渐出现双手背散在水疱，光照后加重，避光后减轻，伴瘙痒，无疼痛。发病时尿色发红，常与病情严重程度一致，缓解期尿色正常。检查结果显示，尿胆色素原（PBG）试验阴性，尿曝光试验阳性，尿卟啉试验阳性。基因检测发现编码原卟啉原氧化酶（PPOX）基因发生突变（c.471G>A），诊断为变异型卟啉病。
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患者女，26岁，已婚。主因间断双手背起水疱2年，加重1个月于门诊就诊。患者2年前（产后2个月）逐渐出现双手背散在水疱，光照后加重，避光后减轻，伴瘙痒，无疼痛。搔抓后水疱破溃，愈合缓慢，愈合后常留有色素沉着和凹陷性瘢痕，未予特殊重视。2年间水疱此起彼伏，伴皮肤脆性增加，轻微碰触即可出现皮肤破损，愈合缓慢。曾就诊于多家医院皮肤科，并给予"止痛"及"抗过敏"等治疗，症状均无明显好转。1个月前光照后再次出现双手背及额头散在水疱，症状同前，为进一步诊治来我院门诊就诊。
自发病以来精神、饮食、睡眠可，大便正常，发病时尿色发红，常与病情严重程度一致，缓解期尿色正常，体重无明显变化。26个月前有剖宫产史及输血史，无其他疾病史。家族其他成员无相似疾病史。
体检：体温36.4 ℃，脉搏78次/min，呼吸21次/min，血压126/83 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神清，额头及右手背各见一个绿豆大小水疱、双手背散在米粒大小水疱及皮肤破损、凹陷性瘢痕及色素沉着。余体格检查未见异常。辅助检查：血常规、尿常规、粪常规、凝血常规、肝肾功能、电解质等均正常。各型肝炎标志物均阴性。尿胆色素原（PBG）试验阴性，尿曝光试验阳性，尿卟啉试验阳性。在405 nm激发光照射下，血浆荧光峰值为626 nm。基因检测发现编码PPOX基因发生突变（c.471G>A），因此明确诊断为：变异型卟啉病（variegate porphyria，VP）。
治疗：嘱患者尽量避免光照，补充维生素E及维生素C抗氧化，因长期避光可能影响钙吸收，嘱患者口服骨化三醇胶丸促进钙吸收，1个月后水疱逐渐愈合，并形成色素沉着。
卟啉病是血红素合成过程中因基因突变导致酶活性降低引起的代谢性疾病（图1）。变异型卟啉病是编码原卟啉原氧化酶（protoporphyrinogen oxidase，PPOX）基因发生突变、PPOX活性降低导致的一种常染色体显性遗传病。PPOX是合成血红素途径中第7个酶，催化原卟啉原Ⅸ氧化为原卟啉Ⅸ。PPOX活性降低，导致卟啉前体物质堆积，引起相应临床症状。
VP在大多欧洲国家的发病率为7/106，在移民至欧洲的南非人群中发病率较高，达1 200/106[1]。目前我国尚无关于VP发病率报道。
编码PPOX基因位于1号染色体q2.2-q2.3，全长5.5kb，包含13个外显子（1个非编码外显子和12个编码外显子）及12个内含子，其编码的PPOX含477个氨基酸[2]。目前已发现177种不同突变[3]。本例患者基因检测结果显示编码PPOX的基因发生c.471G>A突变，该突变位于第5个外显子，通过查阅文献得知该突变并未引起氨基酸的改变，但由于其靠近位于第5个外显子和第5个内含子之间的剪接位点，因此认为该突变可影响mRNA的剪接，进而影响酶活性，导致疾病发生[4]。
VP为常染色体显性遗传，外显率约为40%。其临床表现多样，以皮肤起疱和/或急性脑脊髓交感神经症状为特征，通常皮肤表现较急性发作更常见。患者常于成年后起病，但在极其罕见的情况下，当发生PPOX纯合突变或复合杂合突变时，症状较杂合突变者更重，常于儿童发病，表现为严重的皮肤光过敏反应。皮肤光过敏表现与迟发型皮肤卟啉病（Porphyria cutanea tarda，PCT）相似，包括光照部位水疱（以手背和前额为著），伴瘙痒，搔抓后破溃，破损部位愈合缓慢，愈合后常表现为凹陷性瘢痕和色素沉着。夏季多发，常迁延数周至数月。可伴皮肤脆性增加，一些简单动作如手插口袋可导致皮肤损伤。慢性皮肤损害表现为结痂，色素沉着，粟粒疹，多毛症等。
急性脑脊髓交感神经症状与急性间歇性卟啉病（acute intermittent porphyria，AIP）相似，但较AIP少见。常累及植物神经、周围神经和中枢神经。植物神经表现包括消化系统的恶心、呕吐，肠梗阻；泌尿系统的排尿困难、排尿踌躇、尿潴留、尿失禁；心血管系统的心动过速、高血压等。周围神经系统症状表现为肢端麻木，感觉异常及感觉迟钝。运动功能减退先发生在上肢，再发展至下肢至足端。病情迁延还可引起颅神经受损，表现为延髓麻痹、呼吸衰竭甚至死亡。中枢神经受累包括心神不定、震颤、失眠及焦虑、恐惧、抑郁、定向力障碍，甚至发生癫痫。同时，当累及下丘脑导致抗利尿激素不适当分泌综合征（SIADH），进而引起的低钠血症亦可诱发癫痫。因卟啉化合物及其衍生物吸收日光后被激活放出红色荧光，因此患者尿色发红，阳光照射下尿色加深变成深红、棕红甚至发黑。
VP的诊断较复杂，临床上仅表现为皮肤症状或急性脑脊髓交感神经症状，或者两者同时出现。生化检查包括血浆卟啉化合物增高，尿中粪卟啉Ⅲ、粪便中粪卟啉Ⅲ和原卟啉Ⅸ（以原卟啉Ⅸ为主）显著升高，血浆δ-氨基γ-酮戊酸（ALA）、PBG可根据急性发作的严重程度而有不同程度的升高；在405 nm光照下血浆荧光峰值在624~627 nm，是诊断VP特异性指标；基因检测发现编码PPOX基因发生突变是诊断VP金标准。
本例患者以光照后皮肤起疱为主症，尿曝光试验和尿卟啉试验阳性，初步考虑卟啉病可能。在405 nm激发光照射下，血浆荧光峰值为626 nm，疑诊VP，最终基因检测明确诊断。
治疗上目前尚无有效根治办法。关键在于去除诱发因素和对症治疗。常见诱发因素包括光照、吸烟、饮酒、饥饿、雌激素、孕激素，以及一些药物如抗癫痫药、麻醉类药物如硫喷妥钠、依托咪酯，抗生素如磺胺类、利福平等。对症治疗包括止痛、止吐，控制血压、心率等；VP伴癫痫患者可用左乙拉西坦、加巴喷丁、氯硝西泮、拉莫三嗪等，禁用卡马西平、苯妥英类、巴比妥类及丙戊酸，因这些药物可加重病情[5]。因此，在治疗卟啉病过程中必须严格遵循美国卟啉病协会（The American Porphyria Foundation，APF）和欧洲卟啉病网站（European Porphyria Network，EPNET）所列出的药物清单。
对于轻度急性发作者，可口服或静脉应用高糖治疗，保持足够热量供应至关重要，每日推荐摄入葡萄糖剂量为300~500 g；对于严重急性脑脊髓交感神经症状者，应早期应用血红素制剂（精氨酸血红素或氯高铁血红素）治疗，因血红素可负反馈抑制δ-氨基γ-酮戊酸合成酶2（ALAS2），减少ALA、PBG合成，缓解急性症状。推荐剂量为3~4 mg/kg，或者每日250 mg，连续输注4 d，症状通常于输注后1~2 d缓解。
另外，研究表明，饮食中补充维生素C（150 mg/d）和维生素E（50 mg/d）可增强红细胞内过氧化物酶和谷胱甘肽还原酶，提高自身抗氧化性，降低细胞氧化损伤[6]。本例患者仅表现为皮肤症状，且症状相对较轻，经避光、对症治疗症状可明显好转。
预防发作至关重要，皮肤症状的预防包括尽量避免光照，穿防晒衣、涂抹含有氧化锌、氧化钛的防晒霜。急性脑脊髓交感神经症状的预防包括戒烟、戒酒、保证足够热量供应，避免饥饿、寒冷及各种应激。对于避免诱发因素后仍反复急性发作者（每年急性发作≥4次），可考虑预防性应用血红素制剂[7]，通常每周或每月、每2个月应用1次。对于因月经周期雌孕激素变化而反复诱发急性发作的患者，可应用促性腺激素释放激素类似物如醋酸亮丙瑞林抑制排卵，一般于月经周期前1~3 d应用[8,9]。
长期随诊管理可有效预防反复急性发作和长期并发症。（1）心理评估和疼痛管理：VP患者生活质量常由于反复急性发作、慢性疼痛、疲劳焦虑及抑郁而严重下降，因此心理评估和治疗以及疼痛学专家的疏导与治疗可长期获益。（2）肝细胞癌筛查：VP患者发展为肝细胞癌几率是0.3%，AIP患者则为0.06%，VP明显高于AIP[10,11,12,13]。早期发现及诊断肝细胞癌，治疗办法相对较多，预后相对较好，而晚期肝细胞癌者预后极差。因此，反复发作且年龄大于50岁或既往有症状或血、尿中PBG、卟啉化合物持续增高者，应定期监测肝功能，建议每6~12个月筛查肝细胞癌。VP患者需要注射肝炎疫苗预防肝炎发生。（3）生育力、妊娠和避孕：女性生育能力一般不受影响，但由于妊娠期间孕激素水平增高、孕早期恶心、呕吐及能量摄入不足可能会诱发急性症状发作。因此，推荐孕前妊娠风险评估，妊娠期间密切监测。应避免仅使用孕激素避孕，包括植入物和宫内节育器，不含孕酮的阻隔法避孕和宫内节育器是安全的。另外，一些生育诱导药物及避孕药可能诱导VP急性发作，应谨慎使用。
所有作者均声明不存在利益冲突
