患者男性，21岁。因皮疹1年、水肿2个月收入北京协和医院风湿免疫科。诊断系统性红斑狼疮（SLE），累及肾脏、心脏、血液系统，血红蛋白70 g/L，血小板计数47×109/L，血肌酐586 μmol/L，24 h尿总蛋白8.2 g。心脏超声示心肌病变、左心室收缩功能减低、重度肺高压。予甲泼尼龙冲击（1 g，1次/d，3 d，静脉滴注）效果不佳，出现少尿、恶性高血压，外周血涂片见破碎红细胞，考虑继发血栓性微血管病（TMA）。血浆置换后可短暂缓解，但TMA仍反复发作，查血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS 13）活性为100%，ADAMTS 13抑制物阴性。予利妥昔单抗（100 mg，1次/周，4周，静脉滴注）、甲泼尼龙（0.5 g，1次/d，3 d，静脉滴注），病情缓解。3个月随访时血红蛋白91 g/L，血小板计数223×109/L，血肌酐283 μmol/L。SLE继发TMA时需评估ADAMT 13，其活性正常的患者治疗反应差。早期、积极治疗获得原发病缓解是关键，血浆置换有助于病情控制。
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患者男，21岁。因皮疹1年、水肿2个月于2018年3月20日入北京协和医院风湿免疫科。患者2017年3月起出现躯干散在红色斑丘疹、双颧对称性红斑。2018年2月出现颜面、双下肢及阴囊水肿，伴腹胀，夜间不能平卧，每日尿量约400 ml。外院查血压180/100 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），白细胞计数4.21×109/L，血红蛋白70 g/L，血小板计数155×109/L；24 h尿总蛋白定量11.7 g；血白蛋白23 g/L，乳酸脱氢酶1 541 U/L，血肌酐433.6 μmol/L，尿素氮23.9 mmol/L，甘油三酯4.42 mmol/L；补体C3 0.272 g/L，补体C4 0.03 g/L。抗核抗体阳性1∶1 000（均质型），抗双链DNA抗体（ELISA法）>800 IU/ml，抗SSA抗体、抗组蛋白抗体、抗核小体抗体阳性，狼疮抗凝物、抗磷脂抗体阴性。为评估肾脏病变类型行肾脏穿刺，肾组织病理示弥漫球性增殖性狼疮肾炎[Ⅳ-G（A）]。考虑狼疮肾炎病情重度活动，2月24日起予甲泼尼龙（0.5 g，1次/d，3 d，静脉滴注）冲击治疗，序贯甲泼尼龙40 mg，1次/d，12d，静脉滴注；联合硝苯地平控释片（30 mg，1次/d，4周，口服）、倍他乐克（25 mg，2次/d，4周，口服）控制血压，呋塞米片（40 mg，2次/d，4周，口服）利尿。病情仍然控制不佳。3月12日就诊我院风湿免疫科门诊，查血红蛋白70 g/L，血小板计数47×109/L，多次查外周血涂片均未见破碎红细胞；血肌酐进行上升至586 μmol/L，尿素氮63.90 mmol/L，乳酸脱氢酶598 U/L，24 h尿总蛋白8.2 g；心肌钙蛋白Ⅰ 0.071 μg/L，B型尿钠肽3 861 ng/L。心脏超声示心肌病变、左心室肥厚、左心室收缩功能减低（射血分数55%）、双心房增大、重度肺高压、少至中量心包积液。期间尿量减少至200 ml/d，反复胸闷、端坐呼吸发作，为进一步治疗入院。既往史、个人史、家族史无殊。入院体检：体温37.0 ℃，血压160/100 mmHg，心率110次/min，呼吸20次/min。神清语利，贫血貌。心尖部可闻及收缩期吹风样杂音、奔马律，P2亢进；双肺呼吸音粗；腹膨隆，移动性浊音阳性；阴囊、双下肢水肿。
入院时SLE诊断明确，累及血液系统、肾脏、循环系统，SLE疾病活动度指数（SLEDAI）17，病情重度活动，且出现急性肾衰竭。3月23日起予甲泼尼龙（1 g，1次/d，3 d，静脉滴注）冲击治疗，序贯甲泼尼龙40 mg，1次/d，7 d，静脉滴注；并予人免疫球蛋白（20 g，1次/d，5 d，静脉滴注）；每周2~3次血液透析，联合硝苯地平控释片（30 mg，2次/d，2周，口服）、盐酸阿罗洛尔片（10 mg，2次/d，2周，口服）降压治疗，呋塞米注射液（80 mg，2次/d，2周，静脉注射）利尿治疗。入院2周后病情部分缓解，血压140/90 mmHg，夜间可平卧，尿量缓慢回升至500 ml/d，血肌酐289 μmol/L，血红蛋白87 g/L，血小板计数111×109/L，补体C3 0.491 g/L，补体C4 0.067 g/L。
入院第3周，患者再次病情恶化，血压进行性上升，最高达220/140 mmHg，尿量减少至200 ml/d，血肌酐648 μmol/L；血红蛋白71 g/L，血小板计数90×109/L，外周血涂片可见破碎红细胞；补体C3 0.374 g/L，补体C4 0.017 g/L。考虑SLE控制不佳，合并血栓性微血管病（TMA），两次查血管性血友病因子裂解酶（ADAMTS 13）活性100%，ADAMTS 13抑制物阴性。尝试予血浆置换5次，调整甲泼尼龙静脉滴注80 mg，1次/d，病情缓慢改善，监测尿量恢复至800 ml/d，血肌酐维持在481~500 μmol/L；血红蛋白98 g/L，血小板计数221×109/L，外周血涂片未见破碎红细胞。
入院第6周，患者出现呼吸困难、头痛，反复恶性高血压、端坐呼吸，最高血压240/140 mmHg，尿量进行性下降至200 ml/d，血红蛋白67 g/L，血小板计数61×109/L，外周血涂片可见破碎红细胞；多种降压药物联合治疗效果不佳（盐酸维拉帕米缓释片240 mg，2次/d；硝苯地平控释片30 mg，3次/d；非洛地平缓释片5 mg，2次/d；尼群地平20 mg，4次/d；盐酸特拉唑嗪片4 mg，2次/d；哌唑嗪4 mg，4次/d；奥美沙坦酯片20 mg，2次/d；福辛普利钠片10 mg，2次/d；倍他乐克12.5 mg，2次/d）。考虑SLE合并TMA病情控制欠佳，再次尝试予血浆置换7次，静脉滴注利妥昔单抗100 mg，1次/周，4周。监测尿量恢复至800 ml/d，复查血红蛋白105 g/L，血小板计数331×109/L，补体C3 0.547 g/L，补体C4 0.096 g/L，外周血B细胞0个/μl，抗双链DNA抗体阴性。
入院第8周，患者尝试减停血浆置换期间，病情再次反复，尿量减少至260 ml/d，复查血红蛋白93 g/L，血小板计数34×109/L，外周血涂片可见破碎红细胞，乳酸脱氢酶1 613 U/L。考虑TMA反复，6月6日起予血浆置换共11次，6月28日起予甲泼尼龙（0.5 g，1次/d，3 d，静脉滴注）冲击治疗，序贯甲泼尼龙24 mg，1次/d，7 d，口服，每2周减2 mg；口服环磷酰胺累积至4 g，期间中性粒细胞下降至0.11×109/L，更换为吗替麦考酚酯片（0.5 g，2次/d，口服）维持；间断予血浆输注（200 ml，1~2次/周）。复查血红蛋白81 g/L，血小板计数170×109/L，外周血涂片未见破碎红细胞，血肌酐400 μmol/L，24 h尿总蛋白0.32 g，尿量1 500 ml/d；补体C3 0.741 g/L，补体C4 0.170 g/L。病情平稳后于2018年8月10日出院，出院诊断为SLE，继发狼疮肾炎[Ⅳ-G（A）]、血栓性微血管病、循环系统受累。出院后继续口服甲泼尼龙20 mg，1次/d，每2周减2 mg；吗替麦考酚酯片0.5 g，2次/d。在近3个月的随访中，甲泼尼龙规律减量至12 mg，1次/d。复查血红蛋白91 g/L，血小板计数223×109/L，血肌酐283 μmol/L。
本例患者为1例明确诊断的青年男性SLE患者，慢性病程，多系统受累。急骤起病，主要表现包括：（1）皮肤受累：蝶形红斑；（2）肾脏受累：24 h尿总蛋白定量11.7 g，血白蛋白23 g/L，血肌酐433.6 μmol/L；（3）血液系统受累：贫血；（4）心脏受累：夜间不能平卧，心肌酶升高，射血分数减低。结合多种自身抗体阳性（抗核抗体、抗双链DNA抗体）、补体下降，肾脏病理符合弥漫球性增殖性狼疮肾炎[Ⅳ-G（A）]。SLEDAI为17，病情为重度活动。同时该患者合并有反复微血管病性溶血性贫血（MAHA）、血小板减低、恶性高血压、肾衰竭、急性心功能衰竭、重度肺高压，患者SLE合并TMA诊断明确。治疗难度极大，同时累及多个重要脏器，尽管通过数次积极糖皮质激素冲击、血浆置换、利妥昔单抗治疗，病情仍然反复发作，肾脏病变持续不缓解，最终经积极控制血压、糖皮质激素冲击联合强化免疫抑制后病情呈现缓解趋势。结合患者临床表现及诊治经过分析，考虑该例SLE患者合并罕见的非典型溶血尿毒综合征（HUS）可能。
TMA是一种异质性疾病，其典型临床表现包括MAHA、血小板减低和器官损害，后者主要包括急性肾衰竭或神经系统异常等；其特征性病理表现是微小动脉、毛细血管内弥漫的微血栓形成[1]。依据不同病因可将TMA分为遗传性和获得性，后者可进一步分为ADAMTS 13活性缺乏介导的血栓性血小板减少性紫癜（TTP）、产志贺毒素大肠埃希菌介导的HUS、药物介导的以及补体介导的非典型HUS。TMA与自身免疫病的关系目前尚不明确。Coppo等[2]分析了46例TMA患者的临床特点，ADAMTS 13活性显著降低（<5%）的患者常合并自身免疫病，包括SLE、关节炎或结节病等，表现为显著的血小板降低、轻中度肾功能受损；ADAMTS 13活性未显著降低（>25%）的患者常表现为轻度血小板减低、严重肾功能受损，这类患者较少合并自身免疫病。
大约1%的SLE可合并TMA，整体预后相对更差，整体病死率可能在33%[3,4]。TMA通常在SLE起病后出现，但亦有TMA作为首发表现的患者。TMA与SLE的临床表现高度重叠，可能导致漏诊及发病率的低估，而外周血涂片发现破碎红细胞能支持TMA的诊断。Chen等[3]回顾分析了25例SLE合并TMA患者的临床资料，其中22例患者发生TMA时SLE为中重度活动，提示TMA多与其原发病病情活动度平行；16例患者同时合并感染，提示感染可能为其诱发因素之一。此外，SLE患者合并肿瘤、恶性高血压、妊娠、特殊药物使用及抗磷脂抗体等均可继发TMA。本例患者无感染、肿瘤、抗磷脂抗体等诱因，TMA起病时血压控制可，考虑SLE病情活动继发TMA较为明确。
SLE病情活动继发TMA的机制目前尚未阐明。Yu等[4]分析了7例狼疮肾炎合并TMA患者治疗前后ADAMTS 13活性及抑制物的变化。7例患者治疗前ADAMTS 13活性均显著降低，临床缓解后其活性恢复；6例患者ADAMTS 13抑制物阳性，治疗后转阴；提示这类TMA发病机制可能类似TTP，且对免疫抑制治疗、血浆置换的反应较好。另有个案报道，部分患者以补体替代通路激活、补体消耗为主要特点，这类患者相对更罕见，其机制可能类似于非典型HUS[5]。从另一个角度看，约69%的非典型HUS患者合并明确的能够激活补体替代通路激活的诱因，包括子痫、恶性高血压、移植以及自身免疫病等，这类患者预后更差，对血浆置换反应不佳[6]。
SLE患者合并TMA时临床表现、治疗及预后有较高的异质性，目前尚无相关的指南或共识。Yue等[7]总结19例SLE活动继发TMA患者的临床特点，19例患者均使用糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，15例患者经过糖皮质激素冲击，16例患者经过血浆置换[7]。其中6例患者合并显著ADAMTS 13活性减低、抑制物阳性，其临床特点为血小板显著降低、中枢神经系统受累、轻中度肾脏受累；并且均能在1个月内获得完全缓解。13例ADAMTS抑制物阴性的患者表现为严重的低补体血症、肾功能严重受损以及高血压；中位随访5个月后仅3例完全缓解。提示ADAMTS 13活性及抑制物检测能协助指导治疗、判断预后。对SLE患者合并ADAMTS抑制物阴性的TMA，国外亦有案例报告，Hunt等[8]报道了3例狼疮肾炎合并TMA的患者，ADAMTS 13活性均正常，血浆置换效果不佳，经糖皮质激素冲击治疗后TMA可缓解。Sun等[9]回顾分析了21例SLE继发TMA患者的治疗过程，结果显示，利妥昔单抗能显著降低整体病死率，但不改变肾脏病变的预后。
本例患者病程迁延反复、诊治过程波折，诊治经验总结如下：（1）TMA是SLE的少见并发症，可由SLE病情活动继发，亦可与感染、恶性高血压、药物使用等多种诱因相关，其临床表现与SLE高度重叠，容易漏诊。反复筛查外周血涂片寻找细胞内溶血的证据，有助于明确诊断。（2）目前尚无治疗指南或共识指导治疗和预后，且部分患者可反复发作、病情严重，若伴有SLE重度活动，治疗难度大。建议行ADAMT 13活性检查和抑制物筛查，有助于明确诊断、判断预后。部分ADAMT 13活性正常的患者，考虑为非典型HUS可能性大，往往治疗效果不佳，最终进入终末期肾病阶段。（3）对TMA病情严重的患者，可合并恶性高血压、肾衰竭等，首次糖皮质激素冲击可能效果不佳，此时临床医师的治疗选择将面临困境。对于此类患者，可考虑再次糖皮质激素冲击治疗，争取尽早获得原发病病情缓解，期间血浆置换有助于病情控制。
所有作者均声明不存在利益冲突
