患者男，39岁。主因发现血糖升高2年余，使用胰岛素后出现皮疹1年入院。32岁时出现“三多一少”、酮症酸中毒被诊断为糖尿病。予三餐前生物合成人胰岛素、精蛋白生物合成人胰岛素皮下注射，血糖控制可。半年后出现胰岛素注射数分钟后局部瘙痒、风团、皮下硬结。调整为二甲双胍0.5g，2次/d+伏格列波糖0.2 mg，3次/d+吡格列酮30 mg, 1次/d降糖。后因体重下降调整二甲双胍为瑞格列奈0.5 mg，3次/d。血糖控制可，未再现瘙痒、风团、皮下硬结。此后血糖逐渐升高（不详）。34岁时外院查糖化血红蛋白（HbA1c）10.8%, 空腹胰岛素23.87mIU/L, 空腹C肽0.80 μg/L（血糖不详），外院予胰岛素泵（赖脯胰岛素）脱敏，期间出现局部皮肤瘙痒，调整为赖脯胰岛素及地特胰岛素皮下注射。仍偶见皮疹、瘙痒，数小时后消退。后因胰岛素泵注射部位出现局部凹陷，凹陷部位皮下脂肪较硬，就诊我院变态反应科，查总免疫球蛋白IgE 26.6 kU/L（酶的活力值，正常参考值0~60 kU/L），鱼精蛋白IgE 0.33（0级）kUA/L、猪胰岛素IgE10.1（3级）kUA/L、牛胰岛素IgE 3.77（3级）kUA/L、人胰岛素IgE 4.25（3级）kUA/L（kUA/L中A表示allergy，是过敏原的指标）。入院前胰岛素为赖脯胰岛素9U-7U-5U三餐前及精蛋白生物合成人胰岛素注射液10U睡前，偶有低血糖发作。否认胰岛素外其他食物、药物过敏史。

为进一步诊治，入我科住院。体检：体重指数（BMI）19.83 kg/m²，腹部局部出现明显凹陷，且皮下脂肪较硬。余无特殊。实验室检查：空腹血糖（FPG）5.8 mmol/L，空腹C肽 1.1 μg/L，空腹胰岛素 166.67mIU/L，餐前指尖血糖2.9~16.8 mmol/L，糖化血清白蛋白14.2%，糖化血红蛋白6.4%，糖尿病自身抗体：胰岛细胞抗体 （+）1∶10，抗谷氨酸脱羧酶抗体（GADA）277 IU/ml，胰岛素自身抗体（IAA）>100 IU/ml。

治疗方面，首先选取9种不同胰岛素进行皮内试验，分别为猪胰岛素、赖脯胰岛素（优泌乐）、门冬胰岛素（诺和锐）、短效生物合成人胰岛素（诺和灵R）、短效重组人胰岛素（优泌林R）、精蛋白锌重组人胰岛素（优泌林N）、精蛋白生物合成重组人胰岛素（诺和灵N）、长效生物合成人胰岛素（地特胰岛素）、甘精胰岛素（来得时）。结果显示地特胰岛素、赖脯胰岛素、精蛋白生物合成人胰岛素皮试结节最小。采用小剂量胰岛素脱敏, 起始剂量为0.005 U，逐渐加量, 若出现局部症状则回调至前次剂量, 直至可耐受治疗剂量。3种胰岛素脱敏结局提示短效生物合成人胰岛素和地特胰岛素效果最好，故选用短效生物合成人胰岛素 6U-4U-4U三餐前，地特胰岛素4U 睡前皮下注射，加用依巴斯汀片10 mg，1次/d，以及吡格列酮15 mg，1次/d，根据血糖谱于早餐前加用阿卡波糖（拜唐苹）50 mg，1次/d。住院期间注射生物合成人胰岛素后仍偶有皮下结节形成，但于下次注射前可消退。每次均更换注射部位及胰岛素针头，避免注射于脂肪萎缩或皮下脂肪组织菲薄部位，并嘱其调整饮食结构，血糖控制可，住院期间无低血糖。

1年后复查IAA转阴，此后未再复查IAA。随诊近5年，患者继续前述降糖方案，空腹血糖 7~8 mmol/L，餐后血糖8~10 mmol/L。每2~3天服用依巴斯汀片 10 mg，未再出现皮疹、硬结等。期间曾间断尝试延长依巴斯汀片服用间隔至4~5天效果均不佳。低血糖反应每年发作2~3次，无新发皮下脂肪萎缩。

LADA属于1型糖尿病（T1DM）的一种亚型，其临床表型介于T1DM与2型糖尿病（T2DM）之间。其诊断标准为糖尿病诊断成立后，排除妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病，并具备下述3项条件：（1）胰岛自身抗体阳性；（2）年龄大于等于18岁；（3）诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗。结合病史，本例患者LADA诊断明确。

尽早使用胰岛素能延缓LADA患者胰岛β细胞损伤进程，改善血糖控制情况^［1］。胰岛素抗体的产生可能影响患者对外源性胰岛素的反应，从而导致血糖控制不良，因此对于胰岛素抗体导致的自身免疫反应尽早识别，积极治疗。

本例患者使用胰岛素后出现的由IgE介导的胰岛素过敏、IgM介导的脂肪萎缩及IgG介导外源性胰岛素自身免疫综合征（exogenous insulin autoimmune syndrome，EIAS）较为罕见。

胰岛素过敏的诊断需依据临床表现、皮肤试验、特异性IgE测定、停止注射胰岛素后症状是否消退。结合病史，本例患者胰岛素过敏诊断明确。Ⅰ型超敏反应是胰岛素过敏最常见的类型，其特点为发生快、消退快。故本例患者考虑为IgE介导的Ⅰ型超敏反应。

小剂量开始重组人胰岛素或胰岛素类似物脱敏治疗是目前推荐的一线治疗方案^［2］。鉴于患者院外皮下持续胰岛素输注（CSII）脱敏出现脂肪萎缩，入院后予皮下注射小剂量胰岛素脱敏，皮肤反应较前减轻。依巴斯汀是一种新型抗组胺药物，对于多次胰岛素脱敏治疗后仍有局部皮肤反应可考虑加用抗组胺药物缓解局部症状^［3］。

本例患者另一显著特点在于使用CSII脱敏后出现局部皮下脂肪萎缩。脂肪萎缩是胰岛素长期皮下注射的并发症之一，表现为输注部位脂肪组织的收缩或丢失。脂肪萎缩处胰岛素蓄积，严重影响胰岛素在机体内正常发挥作用^［4］。在使用胰岛素的患者中患病率可高达42.9%^［5］。有研究认为胰岛素过敏可能是脂肪萎缩的免疫反应表现之一^{［6, 7］}。本例患者在使用CSII后出现局部脂肪萎缩，改为皮下注射后无新发脂肪萎缩出现，因此其脂肪萎缩可能与CSII注射方式有关。胰岛素泵可增加脂肪萎缩的发病率^［8］。胰岛素经套管于固定部位持续皮下泵入的方式，使肥大细胞长期处于慢性脱颗粒状态更易出现脂肪萎缩^［9］。更换胰岛素注射方式，避免同一部位反复注射，可预防脂肪萎缩的发生^［10］。噻唑烷二酮类可刺激脂肪再分化，促进脂肪重新分布，改善局部脂肪萎缩^［11］，但本例患者加用此药后脂肪萎缩仍长期存在，提示可能作用有限。

外源性胰岛素可能诱发EIAS。EIAS产生的抗体多为IgG型多克隆抗体（如IAA）。循环中的胰岛素与IAA结合后无法正常发挥生理功能，导致血糖升高。但两者结合并不稳定，IAA与胰岛素的解离导致循环中存在大量游离的胰岛素，引起低血糖。而外源性胰岛素的使用也可引起低血糖，两者很容易混淆^［12］。停用胰岛素后仍有低血糖发作及IAA强阳性可协助诊断EIAS。本例患者使用胰岛素后血糖波动较大，且IAA强阳性，需考虑EIAS可能。T1DM也可产生IAA，对572例国内T1DM研究发现，IAA阳性率仅为23.3%^［13］。而胰岛素自身免疫综合征（IAS）或EIAS的IAA滴度通常呈强阳性，常大于50 U/ml，甚至可达500 U/ml以上^{［13, 14］}。另外，EIAS更换胰岛素品种可减少IAA产生，该患者1年后复查IAA阴性支持其EIAS的诊断。少食多餐，进食高蛋白高纤维等低升糖指数饮食可以减少低血糖发作频率。口服α糖苷酶抑制剂可能使血糖更加平稳^［15］。

本例LADA患者使用胰岛素后，体内同时出现了多种胰岛素自身抗体导致的免疫反应，其机制尚不清楚，可能与局部免疫-炎症反应相关。目前尚无统一的对于体内出现多种胰岛素抗体导致相关自身免疫反应的治疗策略。本例患者逐一予以管理，取得了良好的疗效，为此类患者的诊治提供给了临床经验。