回顾分析新型冠状病毒肺炎（新冠肺炎）重症患者C反应蛋白（CRP）、血清胆碱酯酶（ChE）以及前白蛋白（PA）水平与患者临床转归间的关系。
2020年1月29日至3月30日，武汉华中科技大学同济医学院附属协和医院西院区的北京援鄂医疗队共收治344例新冠肺炎患者，根据入选和排除标准本研究共收集100例资料完整的新冠肺炎重症患者。根据转归分为死亡组（37例）及生存组（63例），比较两组血清CRP、ChE、PA水平及临床特点，用SPSS 25.0进行统计分析。
100例患者中男性53例（53%），略多于女性；76例患者出现CRP升高，且死亡组CRP水平显著高于生存组［（95.72±39.56）mg/L比（22.21±20.75）mg/L，P<0.01］，死亡组ChE［（5 082±1 566）U/L比（7 075±1 680）U/L，P<0.01］与PA［（86.18±47.94）mg/L比（167.40±57.82）mg/L，P<0.01］水平显著低于生存组；单因素回归分析提示，CRP、PA均对重症患者生存率有影响，但多因素Cox回归分析则显示仅CRP是影响患者生存率的独立危险因素。
在新冠肺炎重症患者中CRP普遍升高， CRP及PA水平与患者生存率有一定关系，CRP为生存率独立的危险因素，对预后具有重要预测价值。
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2019年12月武汉发现不明原因肺炎病例，经过对呼吸道标本分析后，确定致病原是一种病毒，此病毒属冠状病毒科，是新的冠状病毒独立进化分支［1, 2］，世界卫生组织于2020年1月12日将其命名为2019 novel coronavirus（2019-nCOV），由它引起的疾病命名为coronavirus disease 2019（COVID-19）［3］。国内将该病毒引发的肺炎称为新型冠状病毒肺炎，简称新冠肺炎（NCP）。该病已在全球范围引起流行，危重症患者病死率高。我们在临床中发现，不同临床结局的患者入院时血清胆碱酯酶（ChE）、前白蛋白（PA）及C反应蛋白（CRP）具有明显差异，同时大量文献提示在一些其他疾病中ChE、PA及CRP与疾病严重程度及预后有关［4, 5, 6, 7］。本研究旨在探讨这3项指标是否与新冠肺炎患者预后有关，从而进一步指导临床。
1.一般资料：2020年1月29日至3月30日，北京援鄂医疗队对口支援的华中科技大学同济医学院附属协和医院西院区共收治344例新冠肺炎患者，剔除普通型患者192例，按政府要求转雷神山等其他医疗单位34例，剩余重症病例数为118例，再剔除资料不全者18例，共收集资料完整的新冠肺炎重症患者100例。100例中男性53例（占53%），年龄（59.6±15.2）岁。合并基础疾病情况：高血压21例、糖尿病12例、冠心病5例、慢性肾功能不全5例、痛风4例、慢性阻塞性肺疾病3例、肺结核2例、肝硬化1例、结缔组织病1例、腹股沟疝1例、胃溃疡1例、颧骨骨折术后1例、右下肢截肢术后1例、髌骨骨折术后1例、骨关节炎1例、甲状腺结节1例、胆囊切除术后1例、胃溃疡1例。根据转归分为死亡组（37例）与生存组（63例），两组基线数据见表1。
100例新型冠状病毒性肺炎重症患者生存组与死亡组基线情况
100例新型冠状病毒性肺炎重症患者生存组与死亡组基线情况
| 组别 | 例数 | 男性［例（%)］ | 年龄（岁，） | 年龄分层（例） | 院前确诊天数 （d，） | ||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| <60岁 | 60~70岁 | ≥70岁 | |||||
| 生存组 | 63 | 29（46.0） | 53.4±14.7 | 39 | 13 | 11 | 10.84±4.43 |
| 死亡组 | 37 | 24（64.9） | 70.1±9.1 | 3 | 17 | 17 | 11.46±5.70 |
2. 入选和排除标准：所有患者均为通过咽拭子或鼻拭子检测2019-nCOV核酸阳性的新冠肺炎确诊病例。新冠肺炎重症病例诊断标准为成人符合下列任何1条［8］：（1）出现气促，呼吸≥30次/min；（2）静息状态下，指血氧饱和度≤93%；（3）动脉血氧分压（PaO2）/吸氧浓度（FiO2）≤300 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；（4）肺部影像学显示24~48 h内病灶明显进展>50%。排除轻型、普通型以及资料不全患者。同时剔除自动出院、转科等病例。
3.方法：以入院为起点，以出院或死亡作为本研究终点，回顾所有入组患者入院后首次静脉血检查结果并记录。所有患者均遵循国家卫生健康委员会发布的“新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第四版至第七版）”［8, 9, 10, 11］的治疗原则进行治疗。
4.统计学方法：所得临床资料应用SPSS 25.0统计软件进行统计分析，正态分布的计量资料以表示，两组间比较采用t检验；计数资料以例（%）表示，采用χ²检验。P<0.05为差异具有统计学意义。
1.临床特点：100例患者中男性53例（占53%），女性47例（占47%），男性略多于女性，但差异无统计学意义；100例患者的年龄范围26~89岁； 其中发病高峰年龄段为60~69岁，30例，占30%。见图1。
2.基础疾病（合并症）：生存组中有合并症的患者为12例，占19.05%；死亡组为25例，占67.57%。死亡组合并症患者比例高于生存组，差异有统计学意义（χ²=23.54，P<0.01）。
3.两组入院时PA、ChE、CRP比较：死亡组PA、ChE明显低于生存组，P值均<0.01。100例患者中76例出现不同程度的CRP升高，死亡组CRP水平明显高于生存组，P<0.01（表2）。
生存组与死亡组新型冠状病毒肺炎重症患者PA、ChE、CRP水平比较（）
生存组与死亡组新型冠状病毒肺炎重症患者PA、ChE、CRP水平比较（）
| 组别 | 例数 | PA（mg/L） | ChE（U/L） | CRP（mg/L） |
|---|---|---|---|---|
| 生存组 | 63 | 167.40±57.82 | 7 075±1 680 | 22.21±20.75 |
| 死亡组 | 37 | 86.18±47.94 | 5 082±1 566 | 95.72±39.56 |
| t值 | 6.982 | 4.117 | -10.844 | |
| P值 | 0.000 | 0.001 | 0.000 |
注：PA为前白蛋白；ChE为血清胆碱酯酶；CRP为C反应蛋白
4.归因分析：进一步对PA、ChE、CRP进行单因素回归分析，随后再对各项因素进行多因素Cox回归分析，寻找影响患者生存率的独立危险因素。结果发现，单因素分析中PA及CRP均对患者预后有影响，但多因素分析结果提示仅CRP是影响患者生存率的独立危险因素。见表3、4。
PA、ChE、CRP单因素回归分析
PA、ChE、CRP单因素回归分析
| 因素 | β值 | sx | Wald 卡方 | OR值 | 95%CI | P值 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| PA | -0.009 | 0.004 | 6.804 | 0.991 | 0.984~0.998 | 0.009 |
| ChE | 0.000 | 0.000 | 0.953 | 1.000 | 1.000~1.000 | 0.329 |
| CRP | 0.018 | 0.004 | 27.138 | 1.019 | 1.012~1.026 | 0.000 |
注：PA为前白蛋白；ChE为血清胆碱酯酶；CRP为C反应蛋白
多因素Cox回归分析
多因素Cox回归分析
| 因素 | β值 | sx | Wald 卡方 | OR值 | 95%CI | P值 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 年龄 | 0.054 | 0.028 | 3.619 | 1.055 | 0.998~1.115 | 0.057 |
| 性别 | 0.534 | 0.354 | 2.270 | 1.705 | 0.852~3.414 | 0.132 |
| 院前天数 | -0.126 | 0.041 | 9.508 | 0.882 | 0.814~0.955 | 0.052 |
| LY | -1.001 | 0.567 | 3.115 | 0.367 | 0.121~1.117 | 0.078 |
| ALT | 0.002 | 0.007 | 0.061 | 1.002 | 0.998~1.015 | 0.804 |
| AST | 0.009 | 0.006 | 2.101 | 1.009 | 0.997~1.021 | 0.147 |
| Cr | 0.000 | 0.001 | 0.189 | 1.000 | 0.999~1.002 | 0.664 |
| PA | 0.110 | 0.009 | 1.540 | 1.011 | 0.994~1.028 | 0.215 |
| ChE | 0.000 | 0.000 | 0.016 | 1.000 | 1.000~1.000 | 0.900 |
| CRP | 0.026 | 0.008 | 11.252 | 1.026 | 1.011~1.042 | 0.001 |
注：LY为淋巴细胞计数；ALT为丙氨酸转氨酶；AST为门冬氨酸转氨酶；Cr为肌酐；PA为前白蛋白；ChE为血清胆碱酯酶；CRP为C反应蛋白
2019-nCOV于2019年12月在武汉首次被我国科研人员发现，它所引起的疾病在人群间传播迅速，人传人是导致该疾病快速蔓延的主要原因之一［12, 13］。中国疾病预防控制中心报告指出［14］，在约44 500例确诊的感染者中，武汉市的病死率为5.8%，中国其余地区为0.7%，总病死率为2.3%［14］。其高病死率备受关注，曹玮和李太生［15］及王贵强［16］以不同的角度阐述了新冠肺炎已知问题，同时提出很多问题还有待进一步研究。
从本研究数据来看，男性略多，与此前程玖玲等［17］的研究相符，提示性别也可能是新冠肺炎患者疾病严重程度的影响因素之一。从年龄上分析，死亡组年龄高于生存组，这与很多研究一致，同时合并有一种或者多种基础疾病的患者存在更高的病死率［17］，因此这也提示临床医生在救治过程中应重点关注高龄以及具有基础疾病人群。
PA是一种血浆转运蛋白，与多种呼吸道疾病密切相关［18, 19］。有诸多研究证实，PA的浓度与是否应用糖皮质激素及抗感染药物等无关［4］，因此在患者入院时PA的水平客观地反映了患者当时的情况，与院外是否应用过药物无关。同时在应激状态下，白细胞介素-6（IL-6）等炎症介质会下调PA在血浆中的水平，因此PA也被视作急性负时相反应蛋白，其水平与疾病严重程度呈负相关；它在血浆中合成快，半衰期短，对于急性感染严重程度有一定判断作用［20］。在新冠肺炎患者的肝脏病理中存在不同程度肝细胞变性，灶性坏死伴中性粒细胞浸润，微血栓形成等［11］，而新冠肺炎患者呼吸衰竭导致肝脏组织缺氧，又进一步加重了肝组织的损伤，最终导致PA的合成受到影响，所以在新冠肺炎重症患者中PA往往低于正常情况。此外有研究提示，PA水平对于脓毒症患者预后的评估有重要意义［5］。在本研究中，新冠肺炎重症患者死亡组在入院时首次检测的PA水平明显低于生存组，间接地反映了该组患者在入院时病情更严重，从单因素归因分析中可见PA的下降对患者生存率有影响，但多因素归因分析则提示PA下降并不是影响患者生存率的独立危险因素，因此不能作为独立的预测指标。
ChE主要由肝脏产生，其活性降低常反映肝脏受损，目前公认在有机磷中毒中具有明确临床意义［21］，在脓毒症中ChE也被认为具有判断预后的价值［5］。有研究认为，ChE作为一种非特异性防御物质，具有抗炎作用，菌血症时ChE水平可迅速降低［6］。也有研究表明，ChE在缺氧及全身炎症反应时下降明显，机体在处于缺氧、酸中毒及炎症反应时，胆碱能抗炎通路激活，迷走神经张力提高，乙酰胆碱大量释放，反馈抑制了ChE的活性［22］。本研究发现，新冠肺炎重症患者中无论生存组还是死亡组ChE均有不同程度降低，但死亡组下降程度更为显著，两组差异有显著统计学意义，因此推测死亡组患者在疾病的发生发展过程中有更明显的缺氧及炎症反应。但对于ChE能否作为预后的预测指标，经过进一步回归分析后发现不论是单因素还是多因素回归分析，均不提示ChE的下降可以作为患者预后的评估指标。
CRP是一种肝脏合成的正时相蛋白，在炎症反应时，白细胞介素大量释放促使肝脏不断产生CRP，同时促进白细胞吞噬及调节免疫功能［7］。CRP可以反映患者体内的炎症情况，这一点已得到了公认。本研究观察到新冠肺炎重症患者中普遍存在CRP升高，死亡组患者入院时CRP明显高于生存组，提示该组患者可能存在更为严重或致死的炎症反应，两组数据差异有统计学意义。进一步再通过单因素及多因素Cox回归分析，可以明确得出CRP升高与患者病死率相关，CRP是影响患者生存率的独立危险因素，对新冠肺炎重症患者的预后具有预估意义。
综上，本组新冠肺炎重症患者中，死亡组患者在入院时PA、ChE明显低于生存组，而CRP明显高于生存组，差异均具有统计学意义，提示在新冠肺炎患者中，死亡组患者有更严重的炎症反应。结合PA、ChE、CRP可以简单有效地对新冠肺炎患者病情做初步判断。对这3项指标与患者生存率做进一步回归分析时发现，CRP升高与患者预后关系最密切，它是影响患者生存率的独立危险因素；而PA在单因素分析时显示对患者生存有影响，但在多因素Cox回归分析中显示PA并不是影响患者生存率的独立危险因素，提示它可以用来评估患者病情，对疾病发展有一定的影响作用，及时治疗纠正可以改善患者预后，但并不能起到预测患者预后的作用；ChE下降仅能提示患者病情危重，无法预测患者预后。由于本研究样本量有限，是否在扩大样本量后能得到ChE与PA这两项指标的阳性预测结论尚不明确，有待进一步研究。
所有作者均声明不存在利益冲突
