患者女性，22岁。自青春期起逐渐出现多毛、黑棘皮征、阴蒂增大及月经紊乱等临床表现。曾多次查雄激素水平明显升高。我院住院期间发现存在严重胰岛素抵抗、糖尿病。胰岛素受体基因检测提示存在致病性突变，诊断为A型胰岛素抵抗综合征。予二甲双胍治疗后患者黑棘皮征有明显缓解，血糖控制满意，月经周期恢复。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
患者女性，22岁。以“多毛11年，月经稀发2年”于2021年3月收入北京协和医院内分泌科。患者2010年（11岁）开始出现乳腺发育、阴毛、腋毛生长。随后无明显诱因逐渐出现双前臂、双下肢、腹部中线和乳晕周围长毛，唇上和下颏短须，颈背部毳毛增多，同期出现声音低沉、阴蒂增大、颜面及躯干肤色加深、身高增长停滞。2010年3月当地医院曾查性激素：卵泡刺激素（FSH）3.1 IU/L（参考值 2.8~11.3 IU/L），黄体生成素（LH）4.0 IU/L（参考值1.1~11.6 IU/L），睾酮 2.3 μg/L（参考值0.15~0.8 μg/L），雌二醇（E2）20.4 ng/L（参考值0~160 ng/L），孕酮 0.9 μg/L（参考值0~1.13 μg/L），催乳素（PRL）12.3 μg/L（参考值1.9~25.0 μg/L）。染色体核型 46，XX。未进一步诊治。2012年（13岁）月经来潮，月经周期28~30d，行经天数5~6d，无痛经。2019年（20岁）无明显诱因出现月经稀发，月经周期延长至5~6个月，行经天数缩短至1~2d，经量明显减少，近2次月经来潮为半年前和2d前（2021年3月19日）。2020年8月至2021年2月外院查性激素：FSH 4.25 IU/L（参考值3.85~8.78IU/L），LH 10.78 IU/L（参考值2.12~10.89 IU/L），睾酮2.69 μg/L（参考值0.1~0.75 μg/L），E2 40.72 ng/L（参考值15.16~127.81 ng/L），孕酮0.970 μg/L（参考值0.31~1.52 μg/L），PRL 16.85 μg/L（参考值3.34~26.72 μg/L）；β人绒毛膜促性腺激素（βhCG）0.21 IU/L（参考值0~5.3 IU/L），性激素结合球蛋白 71.6 nmol/L（参考值18.2~135.5 nmol/L）；空腹静脉葡萄糖5.06 mmol/L，同步胰岛素151.4 mIU/L（参考值1.5~25 mIU/L）；盆腔超声提示卵巢多囊性改变；双侧肾上腺超声未见异常。诊断“多囊卵巢综合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）可能”，予达英35和中药治疗（具体不详），患者多毛较前略有减轻，月经情况同前，余症状无明显变化。为进一步诊治收入我科。病程中否认口服、外用雄激素类药物、保健品、偏方等。否认脸变圆红、四肢变细、皮肤淤斑、腹围增大。起病以来，一般情况可，大便较干，每2~3天排成形便1次，小便正常，近期体重和身高无明显变化。既往史：红霉素过敏。个人史：患者为第1胎第1产，母亲18岁怀孕，孕期平顺，未规律产检，否认孕期特殊用药史，否认妊娠期糖尿病、高血压。患者为足月头位顺产，否认产伤、窒息史，出生体重2.6 kg，身长不详，肤色不黑，女性外阴，阴蒂不大，母乳喂养至1岁，8个月添加辅食，否认吐奶、喂养困难，幼时生长发育情况与同龄儿无异，身高、体重和体力与同龄女童无异（具体不详），无身高突增，智力正常。家族史：父母非近亲结婚，母亲身高156 cm，13岁月经来潮；父亲身高160 cm，青春发育时间不详；姑姑月经不规律，未生育。
体格检查：身高145 cm，体重44 kg，体重指数（BMI）20.93 kg/m2，血压130/96 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），心率80 次/min。发育正常，正常体型。声音音调低。小下颌。齿列不齐。唇上、下颏可见少量短须。颈部、腋下、腹股沟明显黑棘皮征；四肢、乳晕周围、腹部中线毛发密集；后背皮肤散在痤疮。指甲不厚。双乳对称Ⅴ期，体积较小。阴毛Ⅵ期，阴蒂肥大，长度约2 cm（图1）。心、肺、腹查体未见明显异常。
诊治经过：入院后完善相关检查：红细胞计数5.68×1012/L↑，血红蛋白172 g/L↑，红细胞压积 50.8%↑。血钠 140 mmol/L，血钾 3.1 mmol/L↓，总二氧化碳 28.5 mmol/L（参考值20~34 mmol/L），24h尿钾 9.3 mmol（同步血钾3.4 mmol/L）。肝肾功能未见异常。抗核抗体阴性。性激素：FSH 4.90 IU/L，LH 8.12 IU/L，睾酮 2.86 μg/L，E2 53 ng/L，孕酮 1.04 μg/L，PRL 29.1 μg/L；βhCG<0.1 IU/L，性激素结合球蛋白 11.7 nmol/L（参考值18.2~135.5 nmol/L）。
高雄激素血症病因鉴别方面，根据育龄期女性雄激素来源，完善相关鉴别筛查：（1）肾上腺来源：8∶00时促肾上腺皮质激素（ACTH）28.5 ng/L（参考值0~46 ng/L），8：00时血总皮质醇 244 μg/L（参考值40~223 μg/L），0：00时血总皮质醇 17.6 μg/L，24h尿游离皮质醇 63.0 μg（参考值12.3~103.5 μg）。质谱法类固醇激素检测：未见21羟化酶、11β羟化酶等酶底物堆积及下游产物减少情况。中剂量地塞米松抑制试验提示服药后睾酮未被抑制（表1）。肾上腺CT平扫+冠矢状重建未见异常。（2）卵巢来源：子宫及双附件超声（经直肠）：子宫内膜约0.3 cm，双侧卵巢体积增大（右侧3.5 cm×3.5 cm×2.9 cm，左侧4.4 cm×2.6 cm×2.2 cm），双侧卵巢小卵泡数目明显增多（数目均大于12个，较大者0.4 cm×0.3 cm），符合双侧多囊卵巢表现，未见明确占位病变（图2）。盆腔增强磁共振成像（MRI）显示：子宫小；双侧卵巢多发小囊泡影，考虑多囊卵巢改变（图2），未见明确卵巢占位性病变。
中剂量地塞米松抑制试验结果
中剂量地塞米松抑制试验结果
| 时间 | 睾酮（μg/L） | 促肾上腺素（ng/L） | 皮质醇（μg/L） |
|---|---|---|---|
| 服药前 | 2.58 | 20 | 200 |
| 服药后 | 2.56 | <5 | 6 |
注：ROV为右侧卵巢；LOV为左侧卵巢
胰岛素抵抗方面，入院后监测指尖血糖：空腹波动在4~6 mmol/L，餐后2 h血糖波动在10~17 mmol/L。糖化血红蛋白 6.2%，总胆固醇 4.09 mmol/L，甘油三酯 0.75 mmol/L，高密度脂蛋白胆固醇 1.19 mmol/L，低密度脂蛋白胆固醇 2.54 mmol/L；生长激素 3.8 μg/L（参考值<2 μg/L），胰岛素样生长因子-1为550~589 μg/L（参考值116~358 μg/L）。葡萄糖耐量试验结果显示严重胰岛素抵抗（表2）。
葡萄糖耐量试验+葡萄糖生长激素抑制试验结果
葡萄糖耐量试验+葡萄糖生长激素抑制试验结果
| 时间 | 0 h | 0.5 h | 1 h | 2 h | 3 h |
|---|---|---|---|---|---|
| 血糖（mmol/L） | 4.9 | 9.8 | 14.4 | 13.7 | 14.2 |
| 胰岛素（mIU/L） | 170.0 | 434.9 | 1 151.4 | 1 594.7 | 1 939.9 |
| C肽（μg/L） | 3.58 | 9.63 | 20.15 | 20.64 | 21.88 |
| 生长激素（μg/L） | 0.20 | 0.19 | 0.07 | 3.68 | 1.08 |
胰岛素受体基因突变检测：第18外显子杂合错义突变，具体为c.3353T>C和p.L118P，PolyPhen2及MutationTaster预测该突变均致病。此外22号内含子存在杂合错义突变，c.3795-5C>T，致病性未明（图3）。父亲、母亲及姑姑行基因检测，发现上述2个突变均来自父亲。进一步完善其父亲糖代谢及睾酮水平测定，空腹静脉血糖 5.8 mmol/L，同步胰岛素30.9mIU/L，睾酮 6.8 μg/L（参考值1.75~7.81 μg/L）。
治疗与随访：综合患者临床表现及相关检查，诊断A型胰岛素抵抗综合征，予二甲双胍1.5 g/d，8周后复诊可见患者黑棘皮征较前有明显缓解（图4），月经周期恢复（2021年4月8日及5月6日），但经量仍少，监测血糖控制满意，高胰岛素血症及高雄激素血症得到部分缓解（表3）。目前已将药物调整为二甲双胍 2.0 g/d及吡格列酮15 mg/d，继续我科门诊随诊中。
改善胰岛素抵抗治疗前后各指标变化
改善胰岛素抵抗治疗前后各指标变化
| 时间 | 空腹胰岛素（IU/L） | 空腹血糖（mmol/L） | 餐后2 h血糖（mmol/L） | 睾酮（μg/L） | 血红蛋白（g/L） | 血钾（mmol/L） | IGF-1（μg/L） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 治疗前 | 170.0 | 4~6 | 10~17 | 2.55~2.86 | 172 | 3.1~3.4 | 550~771 |
| 治疗后 | 52.1~159.0 | 4~5 | 5~6 | 2.07 | 155 | 3.8 | 488 |
注：IGF-1为胰岛素样生长因子-1
患者青年女性，慢性病程，隐匿起病。自青春期起逐渐出现全身多毛，阴蒂增大、声音低沉等男性化表现，同时出现多部位明显的黑棘皮征。有正常月经来潮，后出现月经紊乱。家族中父亲矮身材。患者外院及我院多次查睾酮水平增高，故高雄激素血症诊断明确。病因方面，根据育龄期女性雄激素来源，女性高雄激素血症病因包括：（1）肾上腺来源雄激素过多：如部分类型的先天性肾上腺皮质增生症（21羟化酶缺陷症、11β羟化酶缺乏症）、分泌雄激素的肾上腺皮质腺瘤及皮质癌、促肾上腺皮质激素（ACTH）依赖性库欣综合征等。该患者ACTH、孕酮、17羟孕酮不高，我院查肾上腺类固醇激素未提示相关酶底物堆积及下游产物缺乏的证据。中剂量地塞米松抑制试验服药后睾酮未被抑制，肾上腺CT未见双侧肾上腺增生，故先天性肾上腺皮质增生症可除外；肾上腺未见明确占位性病变，肾上腺腺瘤及皮质癌可除外。此外，患者无库欣综合征相关临床表现，皮质醇节律存在，24h尿游离皮质醇正常，故库欣综合征亦可除外。综上，肾上腺来源高雄激素血症证据不足。（2）卵巢来源雄激素过多：包括卵巢肿瘤、PCOS、胰岛素抵抗等。该患者影像学未见卵巢占位性病变，无卵巢肿瘤证据。患者盆腔超声及MRI提示卵巢多囊样改变，需考虑PCOS诊断，但PCOS患者雄激素多轻度增高，该患者睾酮升高明显，不符合PCOS，且考虑PCOS为除外性诊断。对于BMI小于30 kg/m2的非糖尿病患者，当空腹胰岛素大于150 pmol/L（25 mIU/L）或葡糖糖耐量试验后胰岛素高峰大于1 500 pmol/L（250 mIU/L）时提示为严重胰岛素抵抗［1］，该患者葡萄糖耐量试验提示存在严重胰岛素抵抗。严重的胰岛素抵抗可导致高雄激素血症，但高雄激素血症本身也可通过抑制骨骼肌细胞、肝细胞摄取葡萄糖，促进胰岛素分泌等方式影响糖代谢。对于该患者，高雄激素血症及胰岛素抵抗谁是因、谁是果？参考伴有高雄激素血症的先天性肾上腺皮质增生症患者胰岛素水平发现，高雄激素血症可降低胰岛素敏感性，但不会引起严重胰岛素抵抗［2］。因此，该患者高雄激素血症是胰岛素抵抗的结果而不是原因。
胰岛素抵抗的病因包括肥胖、升糖激素过多、药物（糖皮质激素、避孕药等）、妊娠状态、B型胰岛素抵抗、胰岛素受体基因突变、脂肪萎缩性糖尿病等。对于严重胰岛素抵抗患者，需高度警惕B型胰岛素抵抗、胰岛素受体基因突变、脂肪萎缩性糖尿病等。B型胰岛素抵抗的致病机制为机体存在胰岛素受体抗体，拮抗了胰岛素功能，临床表现为严重的难以纠正的高血糖，多见于中老年女性，同时合并自身免疫病。该患者年龄小，无自身免疫病证据，且血糖升高并不突出，B型胰岛素抵抗可除外。患者无脂肪萎缩及血脂异常表现，脂肪萎缩性糖尿病可除外。因此高度怀疑胰岛素受体基因突变，进一步完善基因检测发现胰岛素受体18号外显子存在突变，经过两种基因预测软件均提示该突变存在致病性。家族验证提示该基因来自父亲，父亲亦存在严重胰岛素抵抗。
人胰岛素受体基因包含22个外显子。胰岛素受体由2个α亚基和2个β亚基组成，1~11号外显子编码α亚基，位于细胞外，α亚基突变多导致相对严重的临床表型。12~22号外显子编码β亚基，为跨膜肽链（图5）。胰岛素受体基因突变导致胰岛素作用障碍，即胰岛素抵抗［3, 4］。胰岛素、胰岛素样生长因子1/2（IGF-1/2）具有同源性，胰岛素和IGF-1与彼此受体具有交叉作用。严重胰岛素抵抗的临床表现包括：（1）糖代谢异常：轻者表现为高胰岛素血症，糖尿病一般不重，以餐后高血糖为主，部分可有空腹低血糖。严重者因糖利用障碍及胰岛素“绝对”缺乏导致难以纠正的酮症酸中毒。（2）黑棘皮征：胰岛素激活表皮细胞IGF-1受体，表皮细胞增生加速导致黑棘皮征。（3）影响卵巢功能：胰岛素激活卵泡膜细胞表面IGF-1受体，促进细胞增殖及雄激素过多分泌，导致高雄激素血症及其相关临床表现。此外卵巢长期受刺激呈多囊样改变且肿瘤发生风险增加。（4）对发育的影响：大部分患者的身高不受影响。胰岛素受体功能完全或几乎完全丧失者，糖利用障碍可引起宫内及出生后发育迟滞。部分患者可激活骨骼的IGF-1受体促进身高生长，称为假性肢端肥大症。（5）脂代谢异常，包括脂肪营养不良，皮下脂肪减少等。
胰岛素受体基因突变可导致连续的疾病谱，病情由重至轻依次为矮妖精貌综合征、Rabson-Mendenhall综合征及A型胰岛素抵抗［1］。所有患者均存在胰岛素抵抗、不同程度的糖代谢异常、高雄激素血症及相关临床表现［1］。此外，各疾病有各自特点［5］，矮妖精貌综合征是最严重的表型，为常染色体隐性遗传，多为纯合及复合杂合突变，突变多位于胰岛素受体的细胞外结构域（即α亚基），与胰岛素的结合能力明显受损（小于正常对照的10%）。胎儿多有生长迟滞或胎死宫内，产后患儿多有生长发育迟缓，特殊面容（即妖精貌），表现为大耳、低位耳、眼睛突出、眼距宽、鞍鼻、阔嘴、厚唇等。大多数患儿在2岁前因胰岛β细胞功能衰竭、难以纠正的酮症酸中毒夭折。Rabson-Mendenhall综合征为常染色体隐性遗传，多为纯合或复合杂合突变，受体与胰岛素结合能力为正常对照的10%~30%。其特征性表现为身材矮小、牙齿发育不良、指甲增厚、腹膨隆、早老面容，松果体肿瘤等，常于青春期前死于酮症酸中毒［6］。A型胰岛素抵抗为常染色体显性遗传，多为单杂合突变，突变多位于β亚基，保存了部分与胰岛素结合能力。患者多青少年起病，以严重胰岛素抵抗、黑棘皮及高雄激素血症为特点，糖尿病一般不重，以餐后血糖升高为主，不伴有肥胖。一般不影响发育，终身高不受限，不影响终寿命［7, 8］。本例患者青年起病，无特殊面容，以严重胰岛素抵抗、黑棘皮及高雄激素血症为特点，糖尿病不重。其遗传方式符合常染色体显性遗传，突变基因位于β亚基（图5），综合考虑患者A型胰岛素抵抗综合征诊断明确。
此外，该患者还存在以下问题：（1）血常规提示红细胞增多症，考虑与高雄激素血症相关。（2）两次查血钾轻度下降，同步24h尿钾不高，考虑与高胰岛素血症导致钾离子向细胞内转移相关。（3）患者生长激素及IGF-1升高，完善葡萄糖生长激素抑制试验生长激素可被抑制，生长激素瘤可除外。既往报道A型胰岛素抵抗生长激素及IGF-1多高水平，具体机制尚未明确［9, 10, 11］。
治疗方面，A型胰岛素抵抗患者首先需改善生活方式，加强段炼。药物选择方面建议应用胰岛素增敏剂改善胰岛素抵抗，如二甲双胍、噻唑烷二酮类药物，避免应用胰岛素促泌剂。此外，有研究表明重组人IGF-1可改善胰岛素抵抗［12］。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂不依赖胰岛素发挥作用，有报道对A型胰岛素抵抗患者有效且安全［13］。胰岛素增敏剂治疗后，若高雄激素血症及相关临床症状仍突出，可考虑行抗雄激素治疗，如达英35。本例患者给予二甲双胍治疗后，临床表现及实验室检查均得到一定程度的缓解，治疗有效。
诊断难点：
1. A型胰岛素抵抗综合征较罕见，临床医生对该病警惕性不高。
2. 患者以高雄激素血症及相关临床表现为突出特点，A型胰岛素抵抗综合征患者血糖升高不明显（空腹血糖正常，餐后高为主），糖代谢异常易被忽略，既往外院曾查胰岛素高水平，未引起足够重视，被漏诊。
启示：
对于女性高雄激素血症患者，若临床上同时存在黑棘皮征、糖代谢异常等严重胰岛素抵抗表现，需警惕严重胰岛素抵抗及相关病因的筛查。对于非肥胖患者存在严重高胰岛素血症者，需警惕A型胰岛素抵抗综合征的可能。
所有作者声明不存在利益冲突
