COACH 综合征与Abernethy畸形的关联全球鲜见报道。本文报道一例COACH 综合征联合Abernethy畸形的22岁男性患者，影像学提示门静脉纤细，胃镜提示食管静脉曲张，经颈静脉肝穿刺病理提示先天性肝纤维化伴Caroli病，脑部磁共振提示中脑水平“磨牙征”，基因检测报告提示TMEM67基因复合杂合变异。通过文献回顾，加强了医师对这些罕见疾病的认识。
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COACH综合征由Verloes和Lambotte［1］于1989年提出，用于描述小脑蚓部发育不全、发育迟缓、共济失调、视力障碍和肝纤维化的临床组合。1999年，Satran等［2］指出COACH 综合征是Joubert 综合征（Joubert syndrome，JS）的一个亚型，其临床特点为Joubert 综合征合并先天性肝纤维化［3, 4］，Abernethy畸形是一种先天性肝外门体静脉分流的血管畸形，由于门静脉缺如或纤细，门静脉血液分流入体静脉系统，研究认为是由于在胎儿时期或出生后静脉血管发育异常所致［5］。由于肝病科医师缺乏对以上疾病的认识，目前中国报道较少，特别是COACH 综合征目前鲜见报道，COACH 综合征与Abernethy畸形的关联全球尚未见报道。本文报道1例COACH 综合征联合Abernethy畸形的22岁男性患者，有明确的影像学资料、病理资料及基因检测报告，加强医师对这些罕见疾病的认识。
患者男性，22岁，因“发现肝功异常1个月”入院。患者1个月前无明显诱因出现腹部不适、尿黄，化验发现肝功异常，血小板降低，腹部CT提示“肝硬化”来诊，收入解放军总医院第五医学中心。
患者1岁余尚不能行走，医院就诊考虑“脑病”，3岁才发音，现其智力发育较正常人稍差，但对答切题，语速缓慢。独生子女，否认家族遗传病史。查体：生命体征正常，营养中等，神志清楚，应答切题，语速缓慢。全身皮肤巩膜轻度黄染，视力差。未见瘀点、瘀斑，肝掌阳性，未见蜘蛛痣。全身浅表淋巴结未扪及肿大。心肺未见异常。腹部平软，未见腹壁静脉曲张，无压痛、反跳痛，肝肋下未及，Morphy征阴性，脾左肋下约8 cm可及，剑突下3 cm可触及，质韧，无触痛。肝、脾、双肾区无叩痛，移动性浊音阴性，肠鸣音正常。病理征未引出，无共济失调明显表现，但行动稍迟缓，扑翼样震颤阴性。
入院检查：血红蛋白142 g/L、中性粒细胞绝对值2.09×109/L、血小板52×109/L、白细胞3.12×109/L，血氨82.1 μmol/L，天冬氨酸氨基转移酶134 U/L、丙氨酸氨基转移酶112 U/L、总胆红素43.2 μmol/L、直接胆红素18.8 μmol/L、γ-谷氨酰转移酶（GGT）287 U/L、白蛋白39 g/L、总胆汁酸31.0 μmol/L、碱性磷酸酶176 U/L，肾功正常，HBsAg阴性，国际标准化比值1.12、CMV IgM、EBV IgM阴性，自身抗体谱阴性，IgG、IgM正常。腹部超声：肝实质弥漫性损害、脾大；门静脉纤细，脾静脉扩张。腹部CT及血管成像：肝硬化，巨脾；门脉纤细（图1），食道下段、胃底轻度静脉曲张，脾周静脉曲张，脾肾分流。心电图正常。双肺CT平扫未见异常。肝脏硬度值18.5 kPa。胃镜：食管静脉曲张（轻）伴胃静脉曲张（Lei，gb，D0.3，Rf0）。
根据影像学检查明确诊断Abernethy综合征，合并肝损害、高氨血症、脾功能亢进、门脉高压。经颈静脉肝脏穿刺术，肝组织病理检查提示先天性肝纤维化，伴Caroli病，纤维化程度相当于S3-4（图2）。脑部磁共振提示中脑水平“磨牙征”，第四脑室蝴蝶翼征（图3）。基因检测报告提示，该样本在TMEM67基因发现两处复合杂合变异（图4）。第1个变异：c.652-1G>A，患者父亲未携带，根据美国医学遗传学与基因组学学会ACMG（The American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG）指南，该变异可评级为致病变异（pathogenic）；第2个变异：c.1645C>T（p.R549C），评级为致病变异（pathogenic），家系验证结果显示其父杂合携带。其母因故未行验证，推测c.652-1G>A变异来自母源。
最终诊断：（1）COACH综合征，合并先天性肝纤维化；（2）Abernethy畸形，合并高氨血症、门脉高压、脾功能亢进。依据患者肝功情况给予保肝降酶、改善胆汁淤积、降血氨对症治疗，目前随访10个月患者病情基本稳定，未出现消化道出血。
Joubert 综合征主要在儿童神经内科患者中发现，是罕见的小脑蚓部和脑干先天性发育畸形，具有显著遗传异质性，目前已经确定35个以上基因与JS 相关［6］，例如CEP20、AHI1和TMEM67等基因变异。JS 患者易合并眼、肾、肝等多脏器受累，其典型MRI特征为中脑水平“磨牙征”［7］。COACH综合征作为JS的一个亚型，除了JS的部分特征外，主要特征是先天性肝纤维化（congenital hepatic fibrosis，CHF）。其肝脏疾病临床表现为血清 GGT 升高等肝功异常，肝脏病理表现为CHF。目前研究发现TMEM67/MKS3变异会导致 COACH 综合征［3，8］，全球报道仅数十例，中国尚未见报道，2002年加拿大学者曾报道过1例中国血统患儿［9］。日本报道1例［10］COACH 综合征，患者为37 岁女性，在 5个月大时出现发育延迟，在 7 岁时出现智力低下，从 22 岁开始接受不明原因的肝病治疗，常规消化道内窥镜检查发现食管静脉曲张，37 岁住进了日本广岛大学医院。CT提示门脉高压和脾肿大，肝活检显示肝纤维化。脑磁共振图像显示小脑蚓部发育不全表现。因食管静脉曲张接受了内窥镜注射硬化剂治疗。另一COACH综合征报道为1例男性患者［11］，6岁时发现肝功能不全，经肝活检诊断为慢性非活动性肝炎，13 岁时第2次肝活检证实为CHF。30岁时进行了第3次肝活检，证实肝纤维化进展，除了CHF，尚发现小脑蚓部发育不全，从而诊断出 COACH 综合征。30 岁时该男性因出现胃静脉曲张行肝移植治疗。以上报道提示我们，当遇到CHF患者时，如果伴随小脑发育不全临床表现，应该注意排除COACH综合征。
本病例是由于发现肝功异常就诊，在住院初期检查显示门静脉纤细，伴随脾肾分流，高氨血症，明确诊断Abernethy畸形。Abernethy畸形的肝脏病理表现主要是汇管区门静脉缺失，肝脏局灶性结节增生等［12］。我们为患者行经颈静脉肝穿刺（trans-jugular liver biopsy，TJLB）病理检查，然而病理所见主要表现为CHF，这样的病理表现令我们质疑，促使我们进行基因的检查，通过基因检查发现患者TMEM67基因位点复合杂合变异，两个变异位点ACMG变异分级均为pathogenic分级。综合患者临床神经系统表现异常，重新阅读脑部磁共振影像，才发现小脑发育不良，磁共振中脑水平“磨牙征（molar tooth sign）”的特征表现，结合肝功异常、肝组织病理CHF表现、基因检测结果，明确诊断COACH 综合征。
一例患者临床上同时表现有Abernethy畸形、COACH 综合征、CHF，这其中是否有某些关联，我们查阅相关资料，进行了相应文献复习，分析如下。
Abernethy畸形是1793年Abernethy对1例死因不明的10个月女婴尸体解剖时首次发现的疾病［13］，根据门静脉血液是否进入肝脏将Abernethy综合征分为2型，Ⅰ型指门静脉缺失，Ⅱ型指部分门体静脉分流。Abernethy畸形的诊断主要依赖影像学检查，传统血管造影检查是诊断本病的金标准［14］。目前对Abernethy畸形知之甚少，但近年来报告的数量增加，这可能是源于成像技术的进步。Abernethy畸形临床表现多样，早期可无明显症状，体格检查可发现轻度肝功能异常，肝损伤严重者少见，随着病情进展，患者常会出现门体分流症状及肝功能失代偿，如高氨血症或肝性脑病、门静脉高压、脾功能亢进症、消化道出血、肝肺综合征、肺动脉高压及肝硬化等Abernethy综合征［15］。目前认为Abernethy畸形发病机制与胚胎发育异常有关，但发育异常原因尚未阐明［14］，与基因变异相关性未见报道。有学者报道1例Abernethy畸形与PKHD1 变异所致CHF及 Caroli病伴行［16］，该病例中两种畸形合并存在的潜在致病机制尚不清楚。本例患者发现Abernethy 畸形与 TMEM67变异所致的CHF及 Caroli病伴行，这其中是否有关联性，也尚待进一步研究。这两种疾病的组合再次发现，提醒我们应对该疾病进行深入研究，也许存在某些可能的联系。肝内胆管起源的导管板位于门静脉周围间质的双向潜能肝母细胞［17］，肝母细胞分化形成导管板，导管板再被重塑形成成熟的胆管。CHF的发病机制与导管板发育异常有关，而肝母细胞位于门静脉周围的间质内，而Abernethy畸形即是早期胚胎发育门静脉的异常，因此Abernethy畸形与CHF两者在早期发育存在同源性，推测这是关联的可能原因，有待进一步临床观察二者的关联性及进行动物模型研究论证。这一病例提示我们Abernethy畸形的发病机制可能较目前认识更为复杂。
CHF是1961年由Kerr等首先命名［18］，是一种组织病理学诊断，具有导管板畸形（ductal plate malformations，DPM）、门静脉发育不全和进行性肝纤维化的病理特征。其实CHF不代表单一的临床疾病，CHF普遍发现在多种纤毛病相关疾病中，包括 Meckel-Gruber 综合征、COACH 综合征、先天性肾肝胰发育不良（renal-hepaticpancreas dysplasia，RHPD）综合征等，多为常染色体隐性遗传疾病［19］。研究发现部分CHF与PKHDl变异相关，目前已报道超过300多种PKHDl基因变异位点，PKHDl基因编码4 074个氨基酸组成的蛋白fibrocysfin/polyductin（FPC）在肝脏中位于胆管上皮的初级纤毛，主要生理功能为调节胆管上皮分泌胆汁，还可通过促进细胞分化相关蛋白的表达，参与胆管分化成熟的过程。PKHDl基因变异会导致胆管细胞的FPC蛋白功能缺陷，使导管板发育畸形［20］，但在CHF患者中，PKHDl基因变异检测率异常仅42%~87%，随着基因检测技术的提升，不断发现多种基因变异与CHF发生相关。TMEM67基因变异也可引起初级纤毛结构或功能的缺陷，影响细胞的生长及功能，同样可发生CHF及Caroli病，关于TMEM67基因变异发生纤毛病的研究不多，具体机制尚未十分明确［21］。PKHDl、TMEM67基因变异均与纤毛病相关，且TMEM67基因变异导致COACH 综合征的肝脏病变，加深了我们对CHF的新认识，同时也拓展对纤毛病在疑难肝病发病机制中的研究。
我们全球首次报道Abernethy畸形伴随COACH 综合征与先天性肝纤维化1例患者，该病例提示我们当病理诊断CHF时，注意进行基因检测，进一步认识与发现CHF的多基因变异关联，同时可能尚需要进一步检查是否伴随Abernethy畸形，可能这些罕见疾病与纤毛病发病机制密切有关，有待进一步研究。
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