胰腺炎后糖尿病（post-pancreatitis diabetes mellitus，PPDM）是一种继发于胰腺或胰腺外分泌异常的糖尿病，又分为急性胰腺炎后糖尿病（PPDM-A）和慢性胰腺炎后糖尿病（PPDM-C）。近年来研究发现，这种胰源性糖尿病的患病率长期受到低估^［1］。最近一项对新西兰全国人口数据库的统计结果显示，PPDM-A占所有胰源性糖尿病的61%^［2］。由于炎症性的破坏，急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）后出现内分泌功能不足的风险较高，在对AP患者的长期随访中发现，有27%的患者在出院后会发生PPDM-A^［3］。有研究报道，与健康个体相比AP后发展为糖尿病（diabetes mellitus，DM）的风险要高出2倍（HR=2.15，95%CI 1.92~2.41）^［4］。近年来，AP的发病率明显升高，这或许是PPDM-A发病趋势增加的原因之一。PPDM-A还存在预后差，血糖控制不佳等特点，后期发生胰腺导管腺癌的风险也大大增加。与常见的2型糖尿病（T2DM）相比，PPDM-A患者发生胰腺癌的风险要高6.9倍，青年或中年患者的整体预期寿命也明显减少^{［5, 6］}。而另外一项来自英国含31 789人的回顾性队列研究发现，PPDM-A的血糖控制较差，常常发生严重的低血糖事件，发病5年内需要胰岛素治疗的概率更高（4.1%比20.9%）^［7］，因此也常常将此类糖尿病称为脆性糖尿病。

与T2DM不同，胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）被认为是AP后新发糖代谢紊乱的主要机制，而应激性高血糖，慢性持续低度炎症，脂质代谢障碍，胰腺组织细胞损伤或坏死，急性复发性胰腺炎等因素被认为是AP患者继发PPDM-A的危险因素，因此本文围绕以上几个方面进行论述。

在临床急性和危重症疾病病程中，经常在预先无糖尿病病史的个体中出现血糖的异常升高，我们把这种现象称为应激性高血糖。过往常认为这种状态在原发疾病恢复后会自行好转。但近年来有研究发现与糖尿病病程中的高血糖状态相比，应激性高血糖状态有更高的死亡风险，并且心脑血管意外事件发生率更高^［8］。发生过应激性高血糖的患者后期发生糖尿病的风险也较高，一项纳入18篇文献包括11 1078 例患者的Meta分析结果显示，急性或危重症患者应激性血糖水平与新发糖尿病的概率成正相关，与正常血糖组相比，严重高血糖组（空腹血糖≥7.0 mmol/L或随机血糖、口服葡萄糖耐量试验2h血糖水平≥11.1 mmol/L）新发糖尿病的发生率明显升高（4%比28%）^［9］。在AP中也同样发现，应激性高血糖状态与后期PPDM-A的发生密切相关^{［10, 11］}。一项单中心、纵向队列研究发现AP病程中的血糖水平能预测两年后PPDM-A发生的风险，该研究根据患者两年内糖化血红蛋白（HbA_1c）水平的变化轨迹将120名参与者分为三组，其中高升高组（平均HbA_1c≥5.8%），在随访24个月结束后均发生PPDM-A，该研究发现患者入院后24h内血糖每升高1 mmol/L，被分为高升高组的概率就增加2.19倍（95%CI 1.13~4.24，P=0.020）^［10］。住院高血糖患者发生新发糖尿病的机制之一可能与间歇性高血糖引起的持续性氧化应激有关。高血糖与抗氧化剂和炎症基因中的表观遗传变化（如DNA甲基化和组蛋白二酰化）有关，这加剧了全身炎症反应和IR的发生^［12］。有研究证明暴露于间歇性的高血糖（而不是恒定水平）会明显增加氧化应激，导致机体更显著的影响^［13］。因此，AP急性病程中的糖代谢失衡和由此导致的恢复期持续性氧化应激不断刺激机体活性氧的过度生成，导致胰岛细胞凋亡，增加个体IR的发生，进而增加后期发生PPDM-A的风险。

慢性低度炎症和免疫系统的激活参与T2DM的发病机制，这是一种慢性、亚临床性、非特异性免疫介导的炎症^［14］。同样有研究指出促炎细胞因子的循环水平升高和由此导致的慢性低度炎症是AP后糖代谢异常的关键途径^［15］，在这之中起重要作用的是IL-6，除了IL-6之外，其他炎症因子也发挥着重要的作用。一项前瞻性、纵向队列研究发现血清中IL-1和IFNγ水平升高，是AP发生糖尿病前期（糖耐量受损）的重要预测因素（OR=1.097，OR=1.094），其中IL-1和IFNγ在体内的水平随着IL-6变化而变化^［16］。除此之外，Bharmal等^［17］还发现体内的皮质醇浓度会随着IL-6浓度的升高而升高，进而间接发挥调节血糖的作用。已经有研究证实IL-6与AP后患者的慢性高血糖和IR的发生有关^［18］，IL-6 通过介导胰岛素受体和胰岛素受体底物的磷酸化受损而导致IR。此外，IL-6 对胰岛素依赖性糖原合成具有抑制作用，促进葡萄糖的释放。同时有研究报道一些慢性炎症因子还参与体内脂质代谢的过程，脂质代谢紊乱进一步导致糖代谢紊乱的发生^［19］，因此AP后患者体内持续性的慢性低度炎症和由此产生的一系列炎症因子在PPDM-A的发生发展中起着重要的作用。

近年来，合并有肥胖、高血压、高血糖、高血脂的代谢综合症被认为是AP发病的风险因素之一，并且有研究报道此类患者后期发生PPDM-A的风险也更高^［20］。刘慧等^［21］的一项单中心、回顾性、匹配对照研究发现，超重及肥胖患者发生 PPDM-A的结局分别是体重指数（BMI）正常患者的3.694倍（95%CI 1.575~8.667，P=0.003）和9.64倍（95%CI 2.516~14.139，P<0.001）。在AP发作后的患者中，与一般肥胖相比，腹型肥胖会导致更严重的IR^［22］。一项多中心前瞻性队列研究在对AP后患者随访的过程中发现，腰围是糖耐量受损的一个重要预测因子，其中腰围每增加1 cm，出现高血糖的概率就会增加6%^［11］。肥胖是AP患者并发新发糖尿病的重要危险因素之一，但是目前对于肥胖引起糖尿病的病理机制尚不完全清楚，可能是由于体内过度的体脂沉积进而导致IR的出现。体内组织对葡萄糖的利用率降低，引起糖耐量受损，进而最终发展成糖尿病。近年来，高甘油三酯血症性AP发病率逐年上升，体内脂质代谢紊乱在AP发病和预后中的作用也越来越受到关注。Pendharkar等^［23］研究AP后脂质代谢标志物和促炎细胞因子之间的关系，发现脂解作用似乎是PPDM-A的一个重要致病机制，而促炎细胞因子IL-6和TNFα是个体脂解背后的驱动力。由于脂质代谢紊乱，体内游离脂肪酸（FFA）和甘油增多，甘油增多可使体内糖异生作用加强，FFA可能具有脂毒性，当细胞内的FFA浓度升高，可以通过刺激机体活性氧的过度生成进而导致细胞功能障碍或死亡，并通过各种复杂的机制最终导致IR的发生^［24］。更有研究发现由于脂解作用加强，体内脂肪组织重新分布，导致体内出现不同程度的异位脂肪沉积，有研究报道在PPDM-A和T2DM中，都可以观察到胰腺内脂肪沉积现象^［25］，胰腺内脂肪沉积进一步破坏胰腺组织细胞，损害胰腺内外分泌功能，最终还会增加胰腺导管腺癌发生的风险^［26］。

1. 严重程度和坏死：根据2012年修订的亚特兰大分类标准。AP的严重程度可分为轻度AP（MAP）、中重度AP（MSAP）和重度AP（SAP），其中重症患者占15%~20%，病死率高，预后较差^［27］。但是对于重症坏死性AP以及伴有器官功能衰竭（OF）的患者后期发生PPDM-A风险是否更高目前还没有确切的定论，有部分研究报道PPDM-A的发生与胰腺组织机械性损伤的程度有明确的相关性^{［28, 29, 30］}。Yu等^［29］在对361例AP患者随访4年时间里发现胰腺坏死（PN）和严重程度是AP后胰腺内分泌功能不全（包括PPDM-A和糖耐量受损）的独立危险因素（OR=4.152，P<0.05；OR=3.489，P<0.05），当坏死面积>50%或并发OF时，出现内分泌功能不足的概率会明显升高。近期一项Meta分析对比了内镜和手术两种治疗方式，发现在开放手术组中，新发糖尿病的合并率为33%（95%CI 24%~42%）。在微创组中，该发生率为13%（95%CI 6%~21%）^［31］，这一结论说明了微创手术可以降低后期PPDM-A的发生风险。这可能与微创手术对胰腺组织机械性损伤程度的减少有关。但是一项包含24项临床研究，涉及1 102例首次发生AP患者的Meta分析结果显示，疾病的严重性和坏死程度与胰腺内分泌功能障碍无明显的相关性，其中重症胰腺炎PPDM-A的发病率仅稍高于整体（30%比25%，P<0.05）^［32］。因此，可以明确AP患者的坏死或机械性损伤一定程度上可以增加新发糖尿病的风险，但临床上发现同样有许多轻症AP患者后期出现内分泌功能受损的临床表现。这可能说明，在胰腺组织坏死，β细胞破坏致胰岛素分泌不足的基础上可能还有更多的机制参与PPDM-A的发生发展，影响着重症患者的远期预后，如胰岛素抵抗、免疫因素、炎症反应、器官功能状况、遗传等一系列因素。

2. 复发性急性胰腺炎：复发性急性胰腺炎（recurrent acute pancreatitis，RAP）是指出现两次及以上典型的AP发作，并且有些患者还会经历AP-RAP-慢性胰腺炎这一特殊过程，反复发作的胰腺炎会加重对胰腺的内、外分泌功能的损伤。与单次胰腺炎发作相比，RAP后期并发PPDM-A的风险明显增加^{［20，33, 34］}。2021年一项来自英国包含2 510例AP后新发作糖尿病的患者和40 308例未发生糖尿病患者的病例对照研究结果显示，RAP与PPDM-A的风险增加相关（OR=1.46，95%CI 1.24~1.72）^［20］。同样中国台湾地区一项包含12 284例AP患者的全国性队列研究显示AP发作≥2次时，与AP后新诊断的糖尿病显著相关（OR=1.937，95%CI 1.483~2.391，P<0.001）^［34］。目前对于AP后复发的具体机制仍未完全阐明，在多达30%的病例中，RAP的病因仍然未知^［35］。有研究显示AP的首次发作会增加胰腺对炎症和纤维化的敏感性^［36］，反复多次的AP发作会增加慢性胰腺炎发生的风险，胰腺组织的纤维化致使胰腺功能细胞减少，使胰岛素分泌减少，进而增加PPDM-A的发生风险，预防AP复发主要依赖于生活方式的改变和其他风险因素的降低。

T2DM常常发生于中老年群体中，并且与性别无明显相关性。与T2DM不同，AP发病后，多项研究结果表明男性出现PPDM-A的风险更高^{［2，7，37］}。中国台湾地区一项基于全国人口数据库包含14 830人的匹配对照研究发现，男性患PPDM-A的风险远大于女性（HR为3.21比1.58，P=0.000 4）^［37］。在PPDM-A发病年龄方面，2021年一项多中心回顾性匹配对照研究发现与<50岁相比，≥65岁并发PPDM-A的风险更高（OR=1.77，95%CI 1.24~2.51）^［6］，这与T2DM随着年龄的增长，发病率逐渐升高类似。但有研究显示在整个人群中，PPDM-A发病的中位时间比T2DM要提早4年^［38］，这可能与AP病程中对胰腺组织细胞的破坏，导致患者后期胰腺储备能力更弱有关。

还有研究报道了其他一些与PPDM-A发生可能相关的因素，如胰腺外分泌功能障碍（exocrine pancreatic dysfunction，EPD）、患者饮食习惯、吸烟、经济社会地位、血型和一些基础性疾病等因素。新西兰一项包含8 206例AP患者的多中心队列研究中发现，EPD与新发糖尿病的风险显著升高相关（OR=3.83，95%CI 2.37~6.18），但该研究结果中同样发现在轻症患者中风险也显著升高（OR=4.65，95%CI 2.18~9.93）^［39］，因此对于EPD损伤程度是否会增加PPDM-A的风险目前还没有统一的定论。还有研究指出AP后出现内分泌功能不足乃至新发糖尿病更多见于先前就存在慢性肝病，慢性肾功能不全、冠状动脉疾病，胆管疾病等基础性疾病的AP患者中^{［23，40］}，这可能与此类患者本身基础代谢条件差，机体代偿能力较弱有关。患者的饮食与生活习惯，如膳食纤维、维生素和微量元素等矿物质的摄入水平也会影响AP后出现内分泌功能不足的风险^{［4，41, 42］}。近期一项对AP后维生素摄入水平的研究发现，摄入胡萝卜素和维生素B₃与胰腺β细胞的功能状态显著直接相关（P<0.05）^［43］。这表明体内维生素水平可能在PPDM-A的发生发展中发挥着重要的作用。长期大量的吸烟是导致AP复发的危险因素之一，一定程度上也增加了PPDM-A的发病风险，但目前还缺乏相关的前瞻性队列研究来证实这方面的结论。患者的经济与社会地位在病情的发生发展中也起到一定的作用，如Lee等^［4］的研究报道，居住在非农村地区的AP患者后期有更高的风险发生PPDM-A（HR=1.77，95%CI 1.60~1.96），Firkins等^［20］的研究报道，低收入群体是AP患者30 d内发生相关糖尿病的预测因子（OR=2.33，95%CI 1.53~3.54）。同时Yuan等^［40］还发现AB型血型是AP后高血糖发生的危险因素，与O型血患者相比，AB型血患者在AP后发生高血糖的风险增加（HR=2.920，95%CI 1.011~8.437），但这背后的具体原因目前还没有得到定论。由于糖尿病的发生是多种因素共同作用的结果，因此以上这些影响因素在病程的发生发展中都可能起到一定的作用。

近年来，PPDM-A作为一种典型的胰源性糖尿病，发病率越来越高、预后差，给患者和整个社会带来了巨大的负担。因此，认识早期危险因素具有重要的临床意义，AP并发PPDM是多因素共同作用的结果，目前认为可能的危险因素包括应激性高血糖，慢性持续低度炎症，脂质代谢障碍，胰腺组织细胞损伤或坏死以及RAP。为提高AP患者后期的生活质量和水平，早期认识PPDM-A的危险因素并尽可能地给予一定的干预措施，同时对高危人群进行定期的随访或持续的监测显得异常重要。