注射用阿糖苷酶α是2006年美国食品药品监督管理局（FDA）批准的首个治疗庞贝病的rhGAA，2015年10月在我国获批。其作用机制是与细胞表面的甘露糖-6-磷酸（mannose-6-phosphate，M6P）受体结合形成络合物，被摄入细胞后络合物解离，阿糖苷酶α进入溶酶体，将蓄积的糖原分解为葡萄糖，从而减少糖原累积。是目前临床使用最广泛的ERT药物。

1. IOPD：阿糖苷酶α治疗IOPD可降低患儿死亡风险，改善心脏功能，促进生长发育，并具有良好的安全性。

（1）生存率：Kishnani等^［4］评估阿糖苷酶α治疗IOPD患儿的有效性和安全性，结果显示，阿糖苷酶α治疗IOPD患儿与未治疗者比，18月龄时的死亡风险下降99%（HR=0.01，P<0.001），死亡或有创通气风险下降92%（HR=0.08，P<0.001），死亡或任何类型通气风险下降88%（HR=0.12，P<0.001）。后续研究^［5］显示，阿糖苷酶α治疗IOPD患儿与未治疗者比，36月龄的死亡风险下降95%（HR=0.05，95%CI 0.02~0.14），死亡或有创通气风险下降91%（HR=0.09，95%CI 0.04~0.22），死亡或任何类型通气风险下降87%（HR=0.13，95%CI 0.06~0.29）。Zhu 等^［6］评估阿糖苷酶α治疗我国10例IOPD患者的有效性和安全性，结果显示，治疗52周时患儿总体生存率为9/10，未使用有创呼吸机生存率为10/10，未使用任何呼吸机生存率为10/10。

（2）心脏功能：Kishnani等^［4］评估阿糖苷酶α治疗18例IOPD患儿的有效性和安全性，结果显示，阿糖苷酶α治疗IOPD患儿第4周已出现左心室质量（LVM）降低，平均左心室质量指数（LVMI）自基线的193.4（59.3~301.8）g/m²降至第52周时的86.8（44.9~157.3）g/m²，平均LVM Z值自基线的7.1降至第52周时的3.3，且治疗期间左心室功能保持稳定。后续研究^［5］显示，平均LVM Z值随治疗时间延长继续逐渐下降，至研究终点时，平均LVM Z值已保持稳定，仅略高于正常参考值的上限。Zhu等^［6］评估阿糖苷酶α治疗我国IOPD患者的有效性和安全性，结果显示，10例IOPD患儿接受治疗52周后，平均LVMI已由基线的（298.02±178.43）g/m²降至（70.59±39.93）g/m²，降幅为（227.60±155.99）g/m²。所有患儿基线时LVM Z值>10，8例患儿52周时LVM Z值<5，1例患儿52周时LVM Z值<2。此外，van Capelle等^［7］的一项阿糖苷酶α治疗IOPD的中位时间为4.8年（治疗持续时间1.1至13.9年）的研究显示，LVMI显著降低，并且持续了13.9年。由此可见，阿糖苷酶α能长期改善心脏功能。

（3）生长发育：ERT在促进IOPD患儿的生长发育并获得新的运动发育方面亦有显著作用。Kishnani等^［4］评估阿糖苷酶α治疗IOPD患儿的有效性和安全性的研究显示，治疗期间18例患儿中15例患儿的体重保持在第3百分位以上，15例患儿身长保持与年龄相应的正常百分位数；而既往自然史研究表明，168例患儿中89例未能茁壮生长；13例患儿Alberta儿童运动量表评分改善，其中7例患儿可在第52周时独立行走；3例患儿可拉着独立站立和用手扶着行走；3例患儿可独立翻滚和坐立，但无法用腿承重。这13例患儿在庞贝病儿童生活功能量表评估中亦获得了实质性改善（包括独自玩耍、爬楼梯、命名物品等技能）。后续研究^［5］显示，11例患儿的Alberta儿童运动量表评估显示获得运动技能，7例患儿可独立行走，4例患儿可独坐。Zhu等^［6］评估阿糖苷酶α治疗我国10例IOPD患儿的有效性和安全性，结果显示，10例患儿在治疗期间均获得了新的运动发育，基线时患儿达到运动发育数量为（0.8±0.92）项，治疗至52周时增至（4.8±1.99）项，9例患儿表现出至少1项运动发育，所有患儿可抬头和辅助坐起，8例患儿可翻滚，7例患儿可自主坐起，3例患儿可用腿承重，3例患儿可辅助行走，2例患儿可拉着站起，1例患儿可自主行走，1例患儿可上楼梯。

2. LOPD：阿糖苷酶α治疗LOPD患者可降低死亡风险，改善呼吸功能、运动能力及肌肉病理改变，并具有良好的安全性。早期治疗效果更佳。

（1）生存率：Schoser等^［8］的一项评估阿糖苷酶α治疗LOPD患者的生存、运动及呼吸方面的Meta分析显示，接受阿糖苷酶α治疗的LOPD患者病死率较未治疗者降低近5倍（RR=0.21）。Gungor等评估阿糖苷酶α治疗LOPD患者生存率的研究显示，接受阿糖苷酶α治疗的LOPD患者，死亡风险较未治疗者低59%（HR=0.41）。

（2）呼吸功能：晚发型庞贝病治疗的研究（LOTS）^［9］显示，治疗78周后，与安慰剂组比，阿糖苷酶α组用力肺活量（FVC）占预计值百分比改善为3.40%（P=0.006），最大吸气压（maximum inspiratory pressure，MIP）提高3.83%（P=0.09），最大呼气压（maximum expiratory pressure，MEP）提高3.80%（P=0.04）。LOTS扩展研究^［10］ 期间，患者呼吸功能持续改善或稳定。Schoser等^［8］的一项评估阿糖苷酶α治疗LOPD患者的生存、运动及呼吸方面的Meta分析显示，12个月后阿糖苷酶α治疗组和未治疗组的FVC差异为4.5%，4年后差异扩大为6%。Papadimas等^［11］的评估阿糖苷酶α治疗LOPD的长期研究发现，LOPD患者接受阿糖苷酶α治疗2年时仰卧位和直立位FVC显著改善（P<0.05）。Kuperus等^［12］评估阿糖苷酶α治疗5年LOPD患者的肌肉及运动功能，结果显示，阿糖苷酶α治疗组的呼吸功能显著优于根据自然病程推测的结果（直立位FVC提高7.3%，P=0.000 6；仰卧位FVC提高7.6%，P=0.000 3；MIP提高20.8%，MEP提高17.3%，均P<0.000 1）。基于庞贝病注册登记研究的患者数据跟踪发现，LOPD患者5年ERT的随访期间FVC保持稳定；根据基线呼吸功能障碍严重程度进行的亚组分析显示，FVC在LOPD各个亚组均保持稳定^［13］。

（3）运动能力：LOTS研究^［9］显示，LOPD患者治疗78周后，阿糖苷酶α组较安慰剂组6分钟步行试验（6-minute walk test，6MWT）距离延长28.12 m（P=0.03），腿部定量肌肉测试的治疗效果提高3.18%（P=0.11），手臂定量肌肉测试的治疗效果提高3.57%（P=0.19）。LOTS扩展研究^［10］ 期间，患者运动能力持续改善或稳定。Sarah等^［14］一项评估阿糖苷酶α治疗LOPD患者的生存、运动及呼吸方面的Meta分析显示，接受ERT的LOPD患者18.75个月后6MWT距离显著延长，较基线距离平均增加约32.22 m（P=0.000 3）。Papadimas等^［11］的评估阿糖苷酶α治疗LOPD的长期研究发现，LOPD患者接受阿糖苷酶α治疗1年，运动能力和肌肉力量显著改善（P<0.05），早期治疗明显有益于肌肉力量改善，发病2年内启动治疗的LOPD患者医学研究理事会评分总分显著提高（P=0.007）。Kuperus等^［12］评估阿糖苷酶α治疗5年LOPD患者的肌肉及运动功能，结果显示，患者肌肉力量显著优于根据自然病程推测的结果（医学研究理事会评分总分提高6.6个百分点，手持式肌力测定总分提高9.6个百分点，均P<0.000 1），中位6MWT距离相较于基线，从376 m延长至416 m（P=0.03）。

（4）肌肉病理改变：阿糖苷酶α治疗可部分逆转LOPD患者的肌肉病理改变。Chien等^［15］的一项前瞻性随访并治疗6例无症状的LOPD患者发现，早在庞贝病临床无症状期，已有越来越多的肌细胞发生不可逆的组织病理学改变，早期启用ERT非常重要。Ripolone等^［16］对18例LOPD患者ERT前后进行肌肉活检发现，15例患者ERT后肌肉病理变化减轻，糖原沉积亦减少；并且轻中度空泡纤维（提示细胞损害较轻微）占比下降幅度显著大于重度空泡纤维（67% 比 39%，P=0.027 5），较小的糖原积聚消失，而较大的糖原积聚无变化甚至反而增加。提示，ERT可改善结构破坏较小的肌纤维内糖原积聚，故越早治疗患者预后更好。

3.临床应用方案和安全性

（1）用药方案的选择：国内外庞贝病指南共识均推荐，庞贝病患者使用ERT^{［1, 2, 3］}。国内庞贝病共识建议^{［1, 2］}，IOPD患儿一旦确诊即应尽早实施ERT；儿童/青少年LOPD患者，如果有肌无力症状和/或呼吸功能减退伴肌酸激酶增高时，应予ERT；成人LOPD患者出现肌力下降和/或呼吸肌受累，FVC占预计值百分比<80%时，即应开始ERT。目前注射用阿糖苷酶α是我国唯一获批治疗庞贝病的ERT药物，初始推荐剂量20 mg/kg体重，缓慢静脉输注，每2周1次，长期维持治疗^［1］。而越来越多的证据提示，早期和高剂量ERT，可为庞贝病患者带来更好的疗效。

Chien等^［17］评估从出生确诊并接受阿糖苷酶α治疗的IOPD患儿的长期获益，结果显示，通过新生儿筛查确诊并尽早治疗的IOPD患儿，生存率和无机械通气生存率均明显优于未治疗组和临床发病后确诊的病例，同时LVMI亦明显改善。de Las Heras等^［18］评估早期接受阿糖苷酶α治疗IOPD患儿的临床结局，结果显示，1月龄前开始治疗的患儿，较3月龄前开始治疗的患儿预后更好，心肌肥厚和肌酸激酶异常更早恢复。Yang等^［19］对早期阿糖苷酶α治疗的IOPD患儿进行随访分析，结果显示，即使与仅晚10 d启动阿糖苷酶α治疗的患儿比，非常早期启动治疗的患儿生物学指标、身体指标和发育更好，且抗rhGAA抗体滴度亦更低。LOTS研究的亚组分析显示，基线状态较好的LOPD患者治疗组与非治疗组间的差异较大，提示对临床状态较好的患者早期启动ERT，效果会更显著^［9］。基于庞贝病注册登记研究的患者数据跟踪亦发现，相较于晚期才启用阿糖苷酶α治疗的LOPD患者，诊断后早期启动治疗与基线FVC较高相关，且随着时间推移持续存在，诊断后越早启用ERT，患者呼吸功能的长期预后越好^［13］。对治疗前后肌肉病理改变的研究亦发现，尚处于早期损害阶段的肌细胞更易逆转（如前所述）。以上证据均提示，尽早启用ERT临床效果更佳。

除早期治疗外，亦有证据表明高剂量ERT可给IOPD患儿带来更好的临床获益。Poelman等^［20］比较了接受标准剂量（20 mg/kg/2周）与高剂量（40 mg/kg/周）阿糖苷酶α治疗的IOPD患儿的长期预后，结果显示，与标准剂量组比，高剂量组的生存率（11/12比4/6）、无呼吸机生存率（11/12比3/6）、学会行走的比例（11/12比4/6）、3岁时能够行走的比例（11/12比2/6）均显著提高。Khan等^［21］评估高剂量阿糖苷酶α治疗7例IOPD患儿及4例LOPD患者的长期获益，结果显示，高剂量阿糖苷酶α治疗后患者的尿葡萄糖四糖、肌酸激酶、天冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶显著降低（P<0.05），高剂量治疗未观察到新的安全性或免疫原性问题。Chien等^［22］评估高剂量阿糖苷酶α治疗IOPD患儿的长期影响，结果显示，在新生儿筛查发现的IOPD患儿中，ERT启动晚（P=0.006）或高剂量ERT启动晚（P=0.044）的患儿，运动能力下降的风险更高，新生儿筛查确诊时立即启用高剂量ERT或可带来最佳获益，生物学指标水平升高时（升高前更佳）有必要增加ERT药物剂量。

（2）安全性：阿糖苷酶治疗庞贝病有良好的安全性。Kishnani等^［4］评估阿糖苷酶α治疗18例IOPD患儿的有效性和安全性，结果显示，治疗期间11例患儿出现164次输液相关反应（infusion associated reactions，IAR），均为轻度或中度，减慢输注速度或停止输注及对症治疗（如抗组胺药、对乙酰氨基酚或糖皮质激素）可以缓解，无患儿因IAR或不良事件停止治疗。Zhu等^［6］评估阿糖苷酶α治疗我国IOPD患儿的有效性和安全性，结果显示，9例患儿经阿糖苷酶α治疗后共出现27次严重不良事件，均与研究药物无关，且大部分不良事件在研究期间均已恢复。IAR如皮疹、发热和荨麻疹并不常见。LOTS研究^［9］显示，阿糖苷酶α治疗组与安慰剂组的不良事件、严重不良事件、治疗相关不良事件和IAR的发生率相似，大多数不良事件为轻度或中度，且与研究药物无关。大多数IAR为轻度至中度，无需停药，可缓解。

抗药抗体（anti-drug antibody，ADA）滴度与IAR的发生相关。因ERT药物本身为重组蛋白，启动ERT后，患者的免疫系统会将其作为外来抗原从而诱导机体产生ADA。约25% 的IOPD患者体内无GAA蛋白表达，导致交叉免疫反应物质（cross-reactive immunologic material，CRIM）阴性^［23］。几乎所有CRIM阴性的患儿及少部分CRIM阳性的患儿接受ERT后产生ADA，但CRIM阴性患者产生抗体的速度更快，抗体滴度更高^［2］。Kishnani等^［24］比较阿糖苷酶α治疗21例CRIM阳性及11例CRIM阴性的IOPD患儿的临床结局，结果显示，CRIM阴性的IOPD患儿，接受ERT后产生高滴度ADA，导致ERT疗效降低，无呼吸机生存率明显低于CRIM阳性组（P<0.001）。治疗52周时，CRIM阳性患儿中位LVMI降低至接近正常水平（患者中位LVMI为63.9 g/m²，正常LVMI上限为64 g/m²），而存活的CRIM阴性患儿中位LVMI增至129 g/m²（P=0.000 5）。CRIM状态可通过蛋白质印迹分析检测，或根据GAA突变基因预测，但目前国内暂未开展ADA和CRIM检测^［23］。CRIM阴性的IOPD患者可通过诱导免疫耐受（immune tolerance induction，ITI）治疗来避免或减少抗体的产生，最常用的方案为联合应用抗CD20单抗（利妥昔单抗）、甲氨蝶呤和免疫球蛋白^［2］。与IOPD患者类似，LOPD患者接受ERT后同样产生ADA。de Vries等^［25］分析7例LOPD患者rhGAA抗体形成，结果发现，ADA滴度与IAR的发生和数量呈正相关，但抗体形成不会干扰大多数成人LOPD患者的ERT疗效。

多项LOPD病例报告研究及国内晚发型庞贝病共识均提出^{［1，26, 27］}，ERT可用于妊娠期和哺乳期LOPD患者。Oliveira Santos等^［26］报告1例LOPD发现，患者妊娠第2周终止ERT后肌肉状况恶化，妊娠第20周恢复ERT后临床症状明显改善，后顺利分娩，胎儿未见发育异常，提示妊娠期间维持ERT的重要性。但目前关于妊娠期和哺乳期LOPD患者接受ERT的临床数据尚较少，有待进一步研究以明确其安全性。

第二代ERT药物avalglucosidase alfa于2021年8月经FDA批准上市，2022年6月在欧盟获批。该药物在注射用阿糖苷酶α结构上设计了多个修饰位点，旨在增强M6P受体介导的摄取（细胞摄取和溶酶体运输的基本途径）的靶向性，从而提高注射用阿糖苷酶α的临床疗效。增加的bis-M6P能克服GAA天然磷酸化的局限性，优化聚糖磷酸化，并通过提高对靶组织细胞上M6P受体的亲和力来增加酶的摄取。与初代阿糖苷酶α比，avalglucosidase alfa的M6P水平提高了约15倍^［28］。Diaz-Manera等^［28］评估avalglucosidase alfa治疗LOPD患者的有效性和安全性，结果显示，治疗49周后，与阿糖苷酶α治疗组比，avalglucosidase alfa治疗组患者6MWT步行距离、MIP占预计值百分比、MEP占预计值百分比、上下肢肢体肌肉力量、快速运动功能测试评分、12项健康调查简表评分均有较大改善。前者的6MWT距离较后者延长30.01 m（95%CI 1.33~58.69）。两组的FVC占预计值百分比的差异为2.43%（95%CI -0.13~4.99），提示两药的疗效相当（P=0.007 4）。安全性方面，avalglucosidase alfa治疗组的不良事件和IAR发生率较阿糖苷酶α治疗组少。两组的ADA反应相似，注射用阿糖苷酶α组持续高滴度及中和抗体反应的患者比例更高。Dimachkie等^［29］ 评估avalglucosidase alfa长期治疗LOPD的有效性和安全性，结果证明了其长达6.5年的有效性和安全性。

cipaglucosidase alfa是一种新型rhGAA，富含细胞内衍生的双磷酸化N-聚糖，以提高其M6P受体介导的非阳离子依赖细胞摄取，并确保其可以被充分加工为该酶最具活性的形式。麦格司他是一种口服的小分子稳定剂，结合并稳定cipaglucosidase alfa，延长其分布半衰期，从而提高能够靶向进入肌肉溶酶体的活性酶的浓度^［30］。Schoser等^［30］ 评估cipaglucosidase alfa/麦格司他联合治疗LOPD患者的有效性和安全性，结果显示，与阿糖苷酶α联合安慰剂比，cipaglucosidase alfa/麦格司他联合治疗52周后，患者在6MWT距离上的组间差异为13.6 m（95%CI 2.8~29.9），差异未达统计学意义（P=0.097）。坐位FVC占预计值百分比组间差异为3.0%（95%CI 0.7~5.3，P=0.023）。安全性方面，两组的不良事件和IAR发生率相似。目前该药仍在美国FDA审批中。