约5%~10%的女性在怀孕期间会出现血小板减少，妊娠期血小板减少的病因复杂，其中免疫性血小板减少症（ITP）是妊娠早期及中期最常见的引起血小板减少的原因。早期识别和合理诊治妊娠合并ITP对孕产妇及胎儿的安全至关重要。本文将对近年来妊娠合并ITP的诊治进展进行阐述。
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免疫性血小板减少症（immune thrombocytopenia，ITP）是以单纯血小板减少（<100×109/L）为主要特征的获得性自身免疫性出血性疾病，育龄期女性多见［1］。妊娠合并ITP发病率约为每1 000~10 000例妊娠中1例，约占妊娠期血小板减少的3%［2］，是妊娠早期及中期最常见的引起血小板减少的原因。妊娠合并ITP患者的临床表现通常随着妊娠的进程而逐渐加重，至少15%~35%的妊娠合并ITP患者由于严重的血小板减少或出血表现而需要在分娩前接受治疗［3, 4, 5］。出现严重血小板减少的妊娠合并ITP患者发生自发性出血、胎盘早剥和危及生命的产后出血的风险显著增加［6］。妊娠合并ITP的诊断标准与非妊娠ITP相似，但需要与妊娠特异性疾病，如妊娠期血小板减少症（gestational thrombocytopenia，GT）、妊娠期高血压疾病等鉴别［7］。近年来，妊娠合并ITP的临床诊治有长足的进展，现将妊娠合并ITP诊治阐述如下。
妊娠合并ITP的诊断仍为排除性诊断。对于妊娠前有可疑ITP病史或血小板数<100×109/L的妊娠女性均应进行评估，以明确是否为妊娠合并ITP。根据2021年妊娠合并ITP诊断及管理中国共识［8］，以及2020年成人ITP诊断与治疗中国指南［9］，对于可疑妊娠合并ITP的患者，需进行详尽的个人及家族史调查和体格检查，并推荐进行以下相关的化验检查，包括全血细胞计数；网织红细胞和网织血小板计数；外周血涂片；凝血检查；肝肾功能；甲状腺功能；人免疫缺陷病毒、乙型肝炎病毒和丙型肝炎病毒检测；抗核抗体以及抗磷脂抗体等。对于有消化症状的患者，应考虑进行幽门螺杆菌检测。在评估是否合并溶血时，应完善直接抗人球蛋白试验、血清结合珠蛋白、乳酸脱氢酶和血清胆红素的检测。与非妊娠ITP患者不同，妊娠合并ITP患者血清血小板生成素（thrombopoietin，TPO）的水平可能升高［10］，但不建议进行常规检测。除非全血细胞计数或外周血涂片提示有其他血液系统疾病可能，否则不建议常规进行骨髓检查。血小板自身抗体的检测对于诊断无帮助，也不推荐进行常规检测。
由于孕期血液稀释、血小板活化和清除增加等，妊娠女性的平均血小板数低于非妊娠女性，约10%的妊娠女性可能发生GT，GT多发生于妊娠中期至晚期或妊娠晚期，导致血小板轻度下降，发生GT的孕产妇中仅1%的女性血小板数<100×109/L，血小板<80×109/L的发生率仅为0.01%，大多数在分娩后迅速恢复正常［11］。目前尚无确切的实验室检查以鉴别妊娠合并ITP与GT，因此发生在孕晚期的ITP可能很难与GT引起的血小板减少相区分，但妊娠合并ITP的血小板计数通常显著低于GT。此外，新生儿血小板减少更常见于妊娠合并ITP的患者，其发生率约12%~20%［12, 13, 14］。
妊娠合并ITP的管理主要基于临床经验和专家共识。Guillet等［15］分析了131例妊娠合并ITP患者及与之相匹配的131例非妊娠ITP患者的临床资料，比较其发生出血事件和/或严重血小板减少（<30×109/L）的发生率，结果显示，妊娠合并ITP患者出现严重血小板减少而需要接受治疗的比例更高，但两组患者之间严重出血事件的发生率并无差异，提示ITP患者在妊娠期间发生严重出血的风险仍较低。根据2021年妊娠合并ITP中国共识，其治疗指征仍参照非妊娠成人ITP：（1）血小板≥30×109/L且无出血症状的患者可进行观察；（2）血小板<30×109/L或有出血表现的患者应接受治疗；（3）需接受侵入性医疗检查或操作时，血小板应提升至安全水平。指南推荐，经阴道分娩应维持血小板≥50×109/L；接受剖宫产和/或硬膜外麻醉的患者，其血小板数应维持≥80×109/L。由于合并妊娠状态，患者的处理往往更加复杂，因此由血液科医师、产科医师、新生儿科和麻醉科医师等组成的多学科团队（MDT）对于妊娠合并ITP患者的管理非常重要［8］。
妊娠合并ITP患者的治疗选择参照非妊娠ITP患者。但由于已知的药物毒性及有限的临床经验，许多常用的ITP治疗药物在妊娠合并ITP患者中的应用是受限的。
妊娠合并ITP的一线治疗包括口服糖皮质激素及静脉用丙种球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIg）。糖皮质激素治疗ITP的主要机制是抑制单核-吞噬系统对血小板的破坏并抑制血小板抗体的产生等。目前国内外指南均推荐口服泼尼松作为妊娠合并ITP患者的一线治疗，推荐的起始剂量为10~20 mg/d，根据治疗反应逐渐缓慢减量至最小维持剂量（5~10 mg/d），以避免血小板过快地下降。泼尼松治疗妊娠合并ITP的中位起效时间约为16 d［16］，对泼尼松治疗无反应的患者应迅速减量直至停药。对于妊娠合并ITP患者，长期应用糖皮质激素可能导致妊娠期糖尿病、妊娠期高血压、骨质疏松、感染等并发症的发生。此外，妊娠早期应用糖皮质激素可能导致低出生体重儿［17］及增加新生儿唇腭裂的风险［18］。因此，考虑到胎儿的安全，泼尼松推荐用于妊娠中期及晚期，妊娠3个月内应用泼尼松应谨慎。大剂量地塞米松方案常用于非妊娠ITP患者的初始治疗，其初始反应率及完全反应率均高于泼尼松1 mg/kg体重4周方案［19］。然而，与泼尼松不同，地塞米松可穿过胎盘并影响胎儿［20］。虽然有限的研究报道，大剂量地塞米松用于妊娠合并ITP的反应率可达50%［16］，但仍不建议使用地塞米松来治疗妊娠合并ITP患者。
IVIg可通过封闭单核-吞噬系统、中和自身抗体、与树突细胞相互作用调节自身免疫等机制治疗ITP［21, 22］。IVIg起效时间快，通常可在1~4 d内迅速升高血小板数，但疗效维持时间短，仅1~2周［23］。IVIg推荐用于对泼尼松治疗无效或出现严重副作用，或需要迅速提高血小板计数的妊娠合并ITP患者。推荐剂量为400 mg·kg-1·d-1，连续应用3~5 d，或单次1 g/kg体重，应用1~2 d。如有需要，可在1~2周后重复该方案［8］。IVIg副作用不常见，可能出现输注后头痛、输注速度相关的输注反应等。一项回顾性研究对比了糖皮质激素与IVIg治疗妊娠合并ITP的疗效，在137例妊娠合并ITP患者中，42%的患者需要在分娩前接受治疗以提高血小板数；其中52%的患者接受了糖皮质激素作为一线治疗，48%使用了IVIg治疗，糖皮质激素与IVIg的治疗反应率并无显著差别（39%比38%），但均低于非妊娠成人ITP患者［16］。
妊娠合并ITP的二线治疗选择有限。最佳的二线治疗方案尚无共识，主要推荐使用泼尼松或大剂量甲泼尼龙及IVIg的联合治疗。来自国内的一项多中心回顾性临床研究显示，泼尼松联合IVIg治疗妊娠合并ITP的反应率为41.1%，泼尼松单药治疗及IVIg单药治疗的反应率分别为33.1%和38.1%，尽管反应率并无显著差别，但接受泼尼松联合IVIg治疗的患者达到反应的时间为（4.39±2.54）d，显著低于泼尼松的（7.29±5.01）d及IVIg单药治疗患者的（6.71±4.85）d［24］。
重组人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin，rhTPO）是一种经过提取和纯化的全长糖基化的TPO，在中国仓鼠卵巢细胞中表达，使用生物工程技术进行纯化，具有与内源性TPO相同的结构［25］。rhTPO已获中国国家药品监督管理局批准用于治疗难治性慢性ITP，但rhTPO应用于妊娠合并ITP的数据仍十分有限。Kong等［26］的研究中，31例对糖皮质激素及IVIg治疗无效的妊娠中、晚期ITP患者接受了rhTPO 300 U·kg-1·d-1×14 d的治疗，23例（74.2%）患者初始治疗有效，即使是对rhTPO治疗无反应的患者，用药后也可改善出血症状。同时，研究显示rhTPO不会通过胎盘屏障，对胎儿无明显副作用。因此，rhTPO被认为是糖皮质激素和IVIg治疗无效的妊娠合并ITP患者的二线治疗药物，但由于临床数据有限，仅推荐在有经验的中心谨慎用于妊娠晚期的ITP患者。
血小板生成素受体激动剂（thrombopoietin receptor agonists，TPO-RAs）已安全有效地用于治疗非妊娠ITP患者。由于动物实验显示TPO-RAs可通过胎盘，并存在于母乳中，因此，TPO-RAs治疗妊娠合并ITP的耐受性和对胎儿的毒性作用尚未进行严格评估。尽管有一些个案报道成功应用TPO-RAs治疗妊娠合并ITP［27, 28, 29］，但临床数据十分有限。在Michel等［30］的一项规模较大的回顾性临床研究中，15例难治性妊娠合并ITP患者接受了TPO-RAs治疗，其中8例患者接受了罗米司亭，7例使用了艾曲波帕。TPO-RAs的中位暴露时间为4.4周，有3例患者在妊娠早期就使用了艾曲波帕。12例患者对治疗达到反应，无血栓事件或产后出血的发生。9例妊娠中发生新生儿并发症，其中6例新生儿出现血小板减少症，但无脑出血；1例早产儿发生1级脑室内出血；1例新生儿因母亲产后继续服用艾曲波帕并接受母乳喂养而出现血小板增多症。因此，国内外指南均指出只有在极其严重的情况下，当获益大于潜在危害，或其他治疗失败或其他治疗均无法获得时，才可以考虑在妊娠期间，最好是妊娠晚期使用TPO-RAs［8］。
脾切除术在妊娠期间极少应用。当认为有必要进行脾切除术时，最好在妊娠中期通过腹腔镜完成［31, 32］。然而，脾切除术与围手术期出血、静脉血栓栓塞和机会性感染等风险相关。妊娠期进行腹腔镜脾切除可能发生术后流产、早产和胎膜早破等并发症［33］。因此，脾切除术通常不是优先考虑的治疗选择。
妊娠合并ITP患者发生严重血小板减少（<30×109/L）和危及生命的出血时应接受紧急治疗，以迅速提高血小板水平。指南推荐使用大剂量甲泼尼龙（1 000 mg/d×3 d）、IVIg［1 g·kg-1·d-1×（1~2 d）］或两者的联合治疗，并及时进行血小板输注。大剂量甲泼尼龙可促进分解代谢，对于有发生急性肾损伤风险的患者可考虑减低IVIg的剂量［400 mg·kg-1·d-1×（3~5 d）］。此外，应及时停用抗血小板或抗凝药物、控制高血压等［8］。
妊娠合并ITP患者接受手术或有活动性出血时，应接受血小板输注以达到安全的血小板计数并迅速止血。临近分娩时血小板计数仍低于推荐水平的患者也应进行血小板输注。IVIg和/或糖皮质激素的联合应用可提高血小板输注的有效性［3］。
利妥昔单抗常用作难治性ITP的二线治疗药物，其有效率可达40%~60%［23］。利妥昔单抗可穿过胎盘，抑制胎儿及新生儿B淋巴细胞发育，导致新生儿淋巴细胞减少症［34］。尽管有研究显示，孕产妇应用利妥昔单抗后出现新生儿感染的真实发生率较低［35］，但理论上，利妥昔单抗仍会增加孕产妇及新生儿感染的风险。因此，妊娠期非常严重的病例可考虑使用利妥昔单抗，但围产期孕产妇和新生儿的免疫抑制以及感染是潜在的并发症，需要严密监测［23］。
硫唑嘌呤和环孢素已被安全地应用于接受器官移植的妊娠患者［36, 37］。二者可能对其他治疗无效的妊娠合并ITP患者有效，但可能需要数周时间才能提升血小板计数。其他免疫抑制剂，包括长春碱类和吗替麦考酚酯，与致畸性相关，不应用于妊娠患者。
ITP不是剖宫产的指征，患者分娩方式仍应根据产科指征决定。在妊娠晚期，随着分娩的临近，应加强血常规监测，保持足够的血小板水平，以降低产妇出血的风险。妊娠合并ITP患者发生产后出血的风险显著高于一般妊娠女性，甚至危及生命。一项基于全国多中心的临床队列研究建立了MONITOR模型，该模型纳入了是否存在合并症、世界卫生组织（WHO）出血评分、产前血小板输注情况、胎盘异常、血小板水平、既往子宫手术史及是否为初产妇这7项指标，可以早期有效地预测妊娠合并ITP患者产后出血的风险［38］。
妊娠合并ITP患者分娩的新生儿发生严重血小板减少（<30×109/L）的风险小于5%，出现颅内出血的风险不足1%［5，39］。目前尚不能通过母体的指标来预测新生儿的血小板水平，若患者既往分娩的新生儿发生过血小板减少，那么再次分娩的新生儿出生时或出生后更有可能出现血小板减少症。因此，分娩后应密切监测新生儿血小板计数，根据血小板水平、计数趋势和对治疗的反应，重复进行血小板监测。发生血小板减少症的新生儿，应首先除外采血困难导致的假性血小板减少，同时需考虑新生儿同种免疫性血小板减少症并加以鉴别。出生时血小板计数<50×109/L的新生儿应进行颅脑超声检查以排除颅内出血。对于血小板<30×109/L和/或有出血表现的新生儿，可使用IVIg 1 g/kg体重单次输注，必要时可重复应用。如果出血症状严重或难以控制，也可考虑进行血小板输注。
综上所述，ITP是妊娠期最常见的引起血小板显著减少的原因。一线治疗主要包括糖皮质激素及IVIg，但总体有效率低于非妊娠患者。妊娠合并ITP的二线治疗选择有限，尚缺乏大规模前瞻性的临床研究，需根据患者病情、药物副作用、药物的可及性等综合因素谨慎进行选择。尽管ITP患者围产期出血的风险略高，但产妇及新生儿的预后通常较好。应告知有生育能力的ITP患者，ITP不是怀孕的禁忌证。对于有生育意愿的患者，应由有经验的血液科医师和产科医师共同给予生育建议并进行妊娠期及围产期管理。
陈琪, 张晓辉. 妊娠合并免疫性血小板减少症的临床治疗选择[J]. 中华内科杂志, 2023, 62(5): 563-567. DOI: 10.3760/cma.j.cn112138-20230206-00062.
所有作者声明无利益冲突
1.妊娠合并免疫性血小板减少症的治疗指征是（）
A.血小板<50×109/L或有出血表现
B.血小板<20×109/L
C.血小板<30×109/L或有出血表现
2.妊娠合并免疫性血小板减少症的一线治疗选择是（）
A.糖皮质激素或静脉用丙种球蛋白
B.重组人血小板生成素或血小板生成素受体激动剂
C.血小板输注
3.下列哪种糖皮质激素不适合用于妊娠合并免疫性血小板减少症患者（）
A.泼尼松
B.甲泼尼龙
C.地塞米松
4.指南推荐经阴道分娩和手术分娩的患者，其血小板数应分别达到多少（）
A.≥30×109/L；≥50×109/L
B.≥50×109/L；≥80×109/L
C.≥80×109/L；≥100×109/L
5.下列哪项不建议作为妊娠合并免疫性血小板减少症的二线治疗（）
A.重组人血小板生成素或血小板生成素受体激动剂
B.大剂量甲泼尼龙联合静脉用丙种球蛋白
C.环孢素或吗替麦考酚酯
