患者男，66 岁，因间断头晕、乏力1年余，加重1周，于2022年4月27日住入泰州市人民医院。患者1年余前无明显诱因下开始出现头晕、乏力，伴活动后心悸，多次查血常规提示贫血，2020年7月14日于泰州市人民医院查骨髓涂片提示增生性贫血，骨髓增生异常综合征荧光原位杂交、染色体核型分析未提示异常，后患者间断出现上述症状，具体治疗过程不详。1周前患者头晕、乏力症状加重，伴有心慌、胸闷，偶有头痛，就诊于泰州市人民医院。查血常规：红细胞1.85×10¹²/L，血红蛋白67 g/L，白细胞6.42×10⁹/L，中性粒细胞%84.1%，血小板计数141×10⁹/L，红细胞平均体积109.2 fl。现为求进一步诊治，门诊以“贫血”收住入院。查体：贫血貌，皮肤、巩膜黄染，脾脏肋下4 cm，未见其他阳性体征。入院后完善相关检查，血常规、生化（表1），尿便常规未见异常；降钙素原检测211 ng/L；甲状腺功能正常。病原4项：梅毒螺旋体特异性抗体、人类免疫缺陷病毒抗体、丙型肝炎病毒抗体、乙肝病毒表面抗原、乙肝病毒表面抗体、乙肝病毒e抗原、乙肝病毒e抗体均阴性，乙肝病毒核心抗体阳性。肿瘤标志物7项：甲胎蛋白、癌胚抗原、糖类抗原125、糖类抗原15-3、糖类抗原19-9、细胞角蛋白19片段、鳞状上皮细胞癌抗原均正常；狼疮全套（抗核抗体、抗线粒体M2型抗体、抗Sm抗体、抗U1-nRNP抗体、抗SSA-60抗体、抗Ro-52抗体、抗SSB抗体、抗Scl-70抗体、抗Jo-1抗体、抗核糖体P蛋白抗体、抗着丝粒抗体、抗核小体抗体、抗组蛋白抗体、抗双链DNA抗体、抗增殖细胞核抗原抗体、抗PM Scl抗体）均阴性。贫血4项：铁蛋白668.23 μg/L；叶酸、维生素B₁₂、可溶性转铁蛋白受体均正常。心脏彩超：心脏结构未见明显异常。胸腹部CT平扫：（1）两肺散在慢性炎症；两肺多发结节、类结节；（2）肝囊肿可能；胆囊结石；脾大；（3）纵隔、双侧腋窝及腹膜后小淋巴结。4月27日骨髓形态+流式细胞+活检未发现异常细胞，抗人球蛋白试验（Coombs试验）阳性，自身免疫性溶血诊断明确，予以糖皮质激素治疗。5月7日起患者开始出现发热，降钙素原检测204 ng/L，予以哌拉西林抗感染治疗。患者在使用激素治疗的情况下仍有反复发热，血培养、曲霉菌免疫学试验（酶联免疫法）、真菌D-匍聚糖检测均阴性，5月12日完善PET-CT检查，提示脾脏、肝左叶边缘区域、胰腺体部、诸骨骨髓、多处淋巴结及肠道局部糖代谢异常增高（图1）。5月13日行CT引导下胰腺体部穿刺活检，病理示腺癌（图2）。多次请外科会诊无手术条件。治疗过程中，患者反复发热，5月18日复查血常规白细胞和淋巴细胞计数进行性上升、血小板计数进行性下降（表1），降钙素原检测376 ng/L，调整抗菌药物为比阿培南联合莫西沙星。5月19日复查骨髓形态、免疫分型提示小B淋巴细胞白血病，少见噬血细胞，吞噬红细胞、血小板（图3）。5月20日患者多次解黑便，急查胃肠镜见横结肠脾曲处有息肉样隆起，呈黏膜下肿瘤（submucosal tumor，SMT）样改变，活检3块送检（图4）。请消化内科、肝胆外科、肿瘤科、病理科、核医学科全院大会诊，患者病情极其危重，无手术条件，建议积极控制血液病进展及对症支持为主治疗。予以禁食、止血、补液、输血、营养支持等治疗后，患者大便转黄。患者符合噬血细胞综合征（hemophagocytic lymphohistiocytosis，HLH）诊断标准，与患者家属沟通后，5月24日患者家属至江苏省人民医院请专家会诊，建议再次复查骨髓涂片+活检、免疫分型、IG TCR重排、染色体核型分析等检查，针对HLH建议化疗控制。与患者家属充分沟通病情、治疗方案及相关风险后，5月25日予以DEP方案化疗。5月26日5：15左右患者解黑便约300 ml，立即查粪便隐血、血常规、凝血功能等，给予心电监护、凝血酶、生长抑素止血及补液、输血等治疗，急请消化科、普外科及介入科会诊，表示无手术及介入治疗指征，建议保守治疗。后患者再次解黑便，8：10左右出现血压下降，急请重症监护室、消化内科会诊，予以积极补液、输血、血管活性药物维持循环等处理。9：00患者意识丧失，呼吸心脏骤停，予以肾上腺素、胸外按压等积极抢救治疗。10：20患者生命体征未恢复，患者家属放弃抢救，予以出院。随访死亡。5月31日病理结果回报：（横结肠脾曲）基于HE形态，结合免疫酶标结果，倾向侵袭性B细胞性淋巴瘤，考虑为EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）阳性弥漫大B细胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma，DLBCL）（图5）。

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表1

患者住院期间实验室检查各项指标动态变化

表1

患者住院期间实验室检查各项指标动态变化

检测项目	4月27日	5月4日	5月7日	5月11日	5月16日	5月18日	5月22日	5月25日	5月26日	参考范围
血红蛋白（g/L）	56	57	60	55	62	54	54	43	37	130~175
白细胞（×109/L）	5.24	7.33	8.68	21.1	41.18	64.57	59.85	39.25	49.85	3.5~9.5
中性粒细胞（×109/L）	4.2	5.13	5.18	10.4	17.66	21.44	12.17	7.69	4.43	1.8~6.3
血小板（×109/L）	133	84	61	61	58	44	17	10	23	125~350
淋巴细胞（×109/L）	0.4	1.17	2.51	5.77	11.22	13.74	18.67	11.46	18.1	1.1~3.2
单核细胞（×109/L）	0.56	1.01	0.75	4.89	12.21	29.22	28.84	20.01	27.12	0.1~0.6
网织红细胞（×109/L）	85.3	158.4	151.1	112.5	90.8	115	42	20.4	-	36.3~195.7
红细胞压积（%）	16.9	17.3	17.1	16.1	13.9	15.3	14.7	13	11.2	40~50
C反应蛋白（mg/L）	17.49	18.37	34.01	40.89	32.62	25.63	22.41	25.66	11.22	0~10
铁蛋白（ng/mL）	668.23	-	-	-	-	-	-	>2 000	-	21.81~274.66
总胆红素（μmol/L）	71.8	45.8	34.2	24.3	27.2	19.2	24.4	-	-	0~23
间接胆红素（μmol/L）	58.2	35.8	25	17.9	21.7		16.2	-	-	0~6.8
白蛋白（g/L）	37.6	31.6	31.4	29	27.7	24.7	27	-	-	40~55
丙氨酸转氨酶（U/L）	11	12	10	10	15	15	19	-	-	9~50
天冬氨酸转氨酶（U/L）	14	20	20	33	65	90	123	-	-	15~40
肌酐（μmol/L）	48.5	-	-	-	52.7	-	-	-	-	57~111
乳酸脱氢酶（U/L）	-	460	485	661	1 148	1 724	2 737	-	-	120~250
总胆固醇（mmol/L）	2.1	-	-	-	-	-	-	2.82	-	0~5.2
甘油三酯（mmol/L）	0.86	-	-	-	-	-	-	2.55	-	0~1.7
纤维蛋白原（g/L）	-	-	-	-	-	-	0.73	0.59	0.49	2.0~4.0
凝血酶原时间（s）	-	-	-	-	-	-	20.7	27.5	36.1	11.0~13.0
活化部分凝血活酶时间（s）	-	-	-	-	-	-	31.5	36.9	40.4	24~39
D-二聚体（mg/L）	-	-	-	-	-	-	26.87	21.27	24.55	0~1

注：-为未检测

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图1

PET-CT检查（体位：平卧位，相位：冠状位）提示脾脏（1A、1B）、肝左叶边缘区域（1B）、胰腺体部（1C）、骨髓（1A、1D）、多处淋巴结及肠道局部糖代谢异常增高

图2

胰体部高分化腺癌 2A HE染色×100，2B HE染色×200

图3

患者骨髓涂片 3A、3B为5月19日骨髓涂片：全片分类不明细胞占49.5%，该类细胞中等大小，呈圆形，胞核大，核质细致，部分核仁可见，胞浆量少，染蓝色，浆内未见颗粒；POX染色阴性 99%，强阳性1%；阅片可见组织细胞，少见噬血细胞，吞噬红细胞、血小板，3A为低倍镜×100，3B为油镜×1 000；3C、3D为5月25日骨髓涂片：全片见异常细胞占53%。阅片易见组织细胞及吞噬组织细胞，吞噬成熟红、有核红、血小板等 3C为低倍镜×100，3D为油镜×1 000

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图1

PET-CT检查（体位：平卧位，相位：冠状位）提示脾脏（1A、1B）、肝左叶边缘区域（1B）、胰腺体部（1C）、骨髓（1A、1D）、多处淋巴结及肠道局部糖代谢异常增高

图2

胰体部高分化腺癌 2A HE染色×100，2B HE染色×200

图3

患者骨髓涂片 3A、3B为5月19日骨髓涂片：全片分类不明细胞占49.5%，该类细胞中等大小，呈圆形，胞核大，核质细致，部分核仁可见，胞浆量少，染蓝色，浆内未见颗粒；POX染色阴性 99%，强阳性1%；阅片可见组织细胞，少见噬血细胞，吞噬红细胞、血小板，3A为低倍镜×100，3B为油镜×1 000；3C、3D为5月25日骨髓涂片：全片见异常细胞占53%。阅片易见组织细胞及吞噬组织细胞，吞噬成熟红、有核红、血小板等 3C为低倍镜×100，3D为油镜×1 000

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图4

结肠镜检查 4A横结肠脾曲处有1枚息肉样隆起，大小约1.2 cm×1.5 cm，呈半球形，表面黏膜糜烂，基底部无蒂，呈SMT样改变 4B、4C对肿物行活检

图5

横结肠EBV阳性弥漫大B细胞淋巴瘤 5A 淋巴瘤细胞呈弥漫分布 HE×200 5B 肿瘤细胞CD20弥漫阳性 IHC×200 5C 肿瘤细胞CD43弥漫阳性 IHC×200 5D 肿瘤细胞MUM-1弥漫强阳性 IHC×200 5E Ki-67阳性指数约70% IHC×200 5F 原位杂交显示肿瘤细胞EBER弥漫阳性 IHC×200

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图4

结肠镜检查 4A横结肠脾曲处有1枚息肉样隆起，大小约1.2 cm×1.5 cm，呈半球形，表面黏膜糜烂，基底部无蒂，呈SMT样改变 4B、4C对肿物行活检

图5

横结肠EBV阳性弥漫大B细胞淋巴瘤 5A 淋巴瘤细胞呈弥漫分布 HE×200 5B 肿瘤细胞CD20弥漫阳性 IHC×200 5C 肿瘤细胞CD43弥漫阳性 IHC×200 5D 肿瘤细胞MUM-1弥漫强阳性 IHC×200 5E Ki-67阳性指数约70% IHC×200 5F 原位杂交显示肿瘤细胞EBER弥漫阳性 IHC×200

HLH是一种由异常的免疫激活引起的罕见且可致命的临床综合征。近70%HLH继发于病毒感染（特别是疱疹病毒）^{［1, 2, 3］}，血液系统恶性肿瘤是继发性HLH第2常见病因^［4］。本例患者存在EBV相关淋巴瘤、胰腺癌以及因发热使用多种抗生素，单一因素驱动HLH发生还是多种因素共同参与HLH发生较难分辨。文献报道，实体肿瘤仅占肿瘤相关HLH3.1%^［5］。消化道肿瘤合并HLH罕见，我们检索到3例胃癌^{［6, 7］}，1例直肠癌^［8］以及1例因胰腺癌行胰十二指肠切除术的老年男性患者，在行尸检时发现HLH是由梭状芽孢杆菌引发^［9］，未检索到胰腺癌单独导致HLH的报道。患者同时诊断小B淋巴细胞白血病和DLBCL考虑受不同的检查方法影响，也有互相转化可能，但结合患者病情进展速度及肿瘤自身特点，似乎以DLBCL来解释更合理。

与T/NK-淋巴瘤相关性噬血细胞综合征（lymphoma-associated HLH，LAHS）相比，B-LAHS发病率低^［10］、发病年龄大、EB病毒颗粒检出率低^［11］。B-LAHS的确切发病机制尚不清楚。首先，DLBCL（非GCB亚型）患者TLR/MYD88/NF-κB信号通路存在异常，过度激活CD8⁺导致T细胞产生促炎细胞因子，进而促进HLH 的发展^［12］。在Hou等^［13］研究的25例DLBCL相关HLH患者中，23例为非GCB亚型（92%）。Yeh等^［14］的数据也支持DLBCL中的这一特性与HLH相关。其次，多周期化疗或长期免疫抑制治疗导致免疫细胞缺陷，特别是CD8⁺T细胞和自然杀伤细胞，这最终会导致持续感染状态，进一步促进HLH的发生^［15］。EBV感染已被证实在T/NK-LAHS的发生发展中发挥重要作用^［16］。目前尚不清楚EBV感染是否在B-LAHS的发生中起重要作用。EBV阳性的DLBCL最常累积部位是肺和胃肠道^［17］，EBV阳性的DLBCL相关HLH的发生率为1.4%~3.4%^{［18, 19］}。本例虽然未行血清EBV抗体和EBV脱氧核糖核酸方面的检测，但通过对结肠免疫组织化学检测，除了发现DLBCL的免疫酶标阳性，还发现EBER阳性，EBV感染可能加速患者疾病进展，从而可能导致成人B-LAHS预后不良^［13］。本例患者短期内死亡，对B-LAHS发病机制方面的研究中断。

自身免疫性溶血性贫血（autoimmune hemolytic anemia，AIHA）系体内免疫调节功能紊乱，产生自身抗体和/或补体结合在红细胞膜上，红细胞破坏加速而引起的一组溶血性贫血。恶性淋巴瘤因常伴有自身免疫功能紊乱，故易合并AIHA，以慢性淋巴细胞白血病（chronic lymphoblastic leukemia，CLL）合并AIHA的发生率最高，为4%~6%，男女比例为44∶8，且年龄>60岁是CLL患者发生AIHA的独立预后因素^［20］。合并AIHA的患者较未合并者预后差^［21］。

AIHA作为一种熟知的血液系统恶性肿瘤的副肿瘤综合征，在实体肿瘤中的报道却少得多，将AIHA与实体肿瘤联系起来需要排除其他可能的基础疾病，如药物摄入、感染、自身免疫性疾病和血液系统恶性肿瘤。在一项对1 083例实体肿瘤患者的研究中，仅有1.29%出现副肿瘤综合征，其中只有14%与AIHA相关^{［22, 23, 24］}，尤其是在胰腺癌中，Puthenparambil等^［25］汇编了52例与实体瘤相关的AIHA的报告，其中只有1例与胰腺癌有关。除此以外，我们仅检索到另1例伴脱髓鞘神经病变和AIHA的71岁男性胰腺腺癌患者^［26］。

EBV与冷抗体型AIHA的关系已得到证实。然而，EBV是否也能诱导温抗体型AIHA尚不清楚。但已有EBV加重IgG温抗体导致AIHA致死性的报道^［27］。我们这例患者Coombs试验阳性，提示为温抗体型AIHA，EBV究竟起诱导还是加重作用不明。

综上，我们认为本例患者在住院开始表现的AIHA可能为是小B淋巴细胞白血病的副肿瘤综合征。

HLH可迅速发展为多器官衰竭和死亡，因此早期诊断和治疗对生存至关重要。HLH的治疗旨在中止任何潜在的触发因素，控制过度活化的免疫系统。AIHA实质为一种Ⅱ型超敏反应，皮质类固醇是治疗的首选药物。无论是HLH，还是AIHA患者就诊治疗期间如何进行相关检查，及早发现其潜在疾病并尽早特异性治疗十分重要。目前认为恶性淋巴瘤合并AIHA的预后差，且LAHS预后凶险，而恶性淋巴瘤同时合并AIHA和HLH尚鲜有报道，本研究以AIHA首发表现，出现HLH后迅速死亡，提醒我们在临床中应引起对本病的重视。