罕见病是指发病率极低的一类疾病，又称孤儿病。世界卫生组织将罕见病界定为患病人数占总人口65/10万~100/10万的疾病，目前已发现近8 000种。据统计，罕见病的患病率虽低，但全球总患者人数超过3亿，在我国至少影响2 000万人群，且约80%的罕见病由遗传缺陷导致，多具有遗传异质性，儿童期发病占75%以上^［1］。罕见病具有诊断困难、治疗难度偏大、有效治疗药物偏少等特点。人工智能的发展推动临床决策支持系统（clinical decision support system，CDSS）不断被研发，可在医疗中提供疾病预警、诊疗建议、医嘱监测等智能服务，并已成功应用于静脉血栓栓塞症（venous thromboembolism，VTE）、脓毒症、心血管疾病等领域，为破解不同科室、不同资历医生的疾病识别等难题提供了新方法。CDSS的发展为罕见病的筛查和诊断带来了希望，有望通过人工智能技术改善罕见病的漏诊、误诊，提高诊疗质量，为患者争取了治疗时间，并减少医疗资源消耗。现结合常见疾病筛查诊断的CDSS应用，对罕见病诊断领域的CDSS进展进行回顾，剖析存在的挑战与发展方向，为国内罕见病筛查诊断的CDSS建设提供参考。

由于罕见病种类繁多，单个病种病例少，临床表型与常见病重叠较大，大部分医务人员缺乏相关诊疗经验，早期识别意识较薄弱，导致罕见病容易误诊或漏诊，患者往往面临漫长、曲折的求医历程。以溶酶体贮积症（lysosomal storage diseases，LSDs）的戈谢病（Gaucher disease，GD）为例，临床误诊率为61.9%，患者平均确诊时间为4.48年^［2］。由于罕见病病情进展迅速，累及多器官、多系统，延迟诊断将耽误患者的最佳治疗时机，给家庭和社会带来沉重的负担。为破解罕见病诊疗难题，近年来，我国通过发布首批罕见病目录，组建全国罕见病诊疗协作网等措施，对提升临床的认知度和诊疗能力提供了政策保障。

罕见病的临床表现多样且复杂，血液内科、肾内科、呼吸内科、神经内科、消化内科、遗传代谢科、内分泌科、心血管内科等内科科室均是常见的就诊科室，其诊疗过程亦需多学科团队联合会诊。罕见病筛查和诊疗中使用CDSS，可弥补临床医生因对罕见病认知不足而导致的漏诊、误诊，扩大罕见病筛查覆盖率，提升多学科会诊效率，从而为患者争取最佳的治疗时机。随着罕见病诊疗知识在全球范围内的普及与深入认识，以及医院临床数据的积累，为建立罕见病筛查的人工智能模型奠定了基础。而CDSS在VTE、脓毒症、心血管疾病、ICU、肿瘤等领域积累的数据分析、机器学习、语言处理、人机交互等应用经验，有望将积累的罕见病诊疗经验落地于临床诊疗中，为医生提供罕见病筛查预测和诊疗建议。

1. CDSS定义：Van Bemmel和Musen^［3］将CDSS定义为将临床数据作为输入信息，将结论作为输出信息，有助于临床医生决策，并被认为具有“智能性”的软件。与传统将疾病知识、药品说明书等知识录入系统供医生查询浏览的知识库不同，CDSS提供的是决策支持，而非信息支持。

大多数CDSS包括三个核心要素：推理引擎、知识库和人机交互接口，在应用中，以Web式应用程序、或与医院电子病历系统和医嘱系统集成，基于知识库、自然语言处理、逻辑推理等人工智能方法，挖掘患者病历数据中的关键特征，发现知识关联，并输出对疾病风险评估、治疗方案、异常指标预警等不同知识内容，通过人工智能驱动的接口引擎，推送给医生参考。

2. CDSS发展史：CDSS研究始于20世纪50年代末，限于当时的系统集成能力，其应用多局限于学术研究或作为独立专家系统存在。20世纪70年代末，我国医学专家开始系统的研发，涉及中西医不同领域。自90年代始，CDSS的研发、应用及论文发表数量均快速增长，基于Web形式的CDSS相继出现。2009年后，欧美国家逐步在其国内推进电子病历系统的使用，为嵌入类CDSS的发展提供了良好环境，使其可无缝接入医院信息系统，契合医疗业务流程提供决策支持，更贴近临床工作需求。

罕见病领域的临床决策工具，研究起步较晚，绝大多数系统的开发集中在2000年以后，且主流应用是基于Web的交互式系统，如人类染色体不平衡和表型数据库（database of chromosomal imbalance and phenotype in humans using ensemble resources，DECIPHER）^［4］、表型中心门户网站（PhenomeCentral）^［5］等，允许医生在线上注册免费使用，通过患者基因型与表型数据的整合分析匹配相似病例。自2019年始，罕见病的CDSS发展迅速，单个疾病的预测模型成为研究热点，但多停留在系统模型设计或内部验证。

我国罕见病CDSS的发展受益于国家政策对智慧医院建设的强力推动，使医院电子病历的使用率大幅提升，为临床决策支持工具的应用奠定基础。智慧医疗评价体系中设置的CDSS评分项目，推动更多医院在电子病历中建设相应模块，并逐步探索多元化业务场景，罕见病辅助诊疗研究由此加速推进，自2021年起逐渐向系统嵌入类方向发展。

3. CDSS与医疗场景紧密结合的实现方式：要实现CDSS在患者治疗期间适当时间点有效传达疾病预测或诊断建议，原理主要包括以下步骤：（1）构建系统的知识图谱（包括疾病知识等）或规则引擎（如疾病推理流程），使用真实病例数据训练与验证疾病预测模型；（2）将已优化的预测模型嵌入医院信息系统，通过智能接口实时采集医疗环境中的诊疗数据；（3）医护人员进行电子病历书写等操作时，系统利用自然语言处理方法抽取患者病历文本中的实体与实体间的关系，及对应的知识图谱或规则引擎进行映射，形成一套完整的建议方案，在人机交互接口处进行提醒，使医护人员在诊疗过程中可实时获得有用信息，提高医疗质量与效率。

Gao等^［6］的研究显示，在VTE的预防中，CDSS可从院内电子病历、实验室信息系统等信息平台自动收集和分析患者信息，通过提取-转换-加载、自然语言处理等技术，结合系统嵌入的VTE评估量表、临床指南，向临床医生提供及时准确的提醒和决策支持，CDSS的风险预警与预防建议采取了卡控方式，即在电子病历系统上自动弹出大窗提醒，临床医生若不接受建议，须在弹窗中输入合理的解释才可保存病历，由此加强行为干预力度。

预测单个疾病通常使用基于机器学习的CDSS，无须构建大型医学知识库，主要通过定义疾病预警规则，在人工智能算法的驱动下，采用医院多个数据源进行识别预测变量和计算结果。Al-Jaghbeer等^［7］的研究显示，在多家医院的电子病历系统中部署CDSS，通过监测患者的血肌酐变化，在电子病历中相应指标旁提醒疑似急性肾损伤（acute kidney injury，AKI），并依据改善全球肾脏病预后组织（kidney disease improving global outcomes，KDIGO）指南进行AKI分级。这种通过识别预测变量自动筛查高危患者的方法，可帮助医生在繁忙的临床工作中准确把握疾病评估节点，全面挖掘高风险群体，同时省去翻阅病历、人工评估等操作，提高临床工作效率。

尽管罕见病CDSS系统前景光明，但作为一种将人工智能技术与医疗数据结合的工具，在开发和实施方面仍存在CDSS普及率不足、医院数据信息孤岛、数据质量较低、缺乏框架标准等诸多挑战。

1. 医院CDSS普及率较低。CDSS作为提高患者安全和医疗质量的重要手段，许多国家将其视为电子病历系统有效使用的关键模块。然而，我国医院CDSS的普及率较低。2020年4-5月，舒婷等^［29］对全国31个省市的1 013所医疗机构进行问卷调研显示，199所（19.64%）医疗机构有CDSS，其中123所（12.14%）医疗机构的CDSS在全院使用，76所医疗机构的CDSS在科室使用，426所医疗机构未使用，但已有使用计划。根据2021年全国二级公立医院和三级公立医院绩效考核数据，3 349家参加电子病历应用功能水平分级评价的医院中，0.3%的医院达到5级，三级公立医院中电子病历5级及5级以上占9.75%。而电子病历应用水平达到5级才能实现中级医疗决策支持，即“基于集成的病人信息、利用知识库实现决策支持服务”。因此推断，多数医院仍未实现中级医疗决策支持，CDSS的普及率有待提升。与此同时，受单病种质量控制、公立医院绩效考核等影响，国内医院更重视利用CDSS进行常见疾病的规范化管理，一定程度上影响罕见病CDSS的发展与实施。

2. 医院内数据孤岛。医院经过多年的信息化建设，部署的信息系统达到上百甚至几百个，基于传统的医疗模式，医院信息系统之间普遍缺少统一规划、编码，未考虑系统交互、数据共享等，数据储存在各自系统中形成信息孤岛，难以产生数据价值。2019年，广东工业大学的团队提出了一种名为Dic-Att-BiLSTM-CRF（DABLC）的神经网络命名实体识别（named entity recognition，NER）方法。DABLC应用高效的精准字符串匹配方法，将疾病实体与基于其构建的疾病字典进行匹配，结合了外部字典资源和深度注意力神经网络的优点，有助于识别罕见疾病和复杂疾病的名称，并减少标签不一致的影响^［28］，相似的方法已在常见病领域中广泛应用。在缺乏相关监管和标准的前提下，可探索由人工智能实现罕见病数据的标准化和结构化，进而实现数据在不同平台的互联互通。

3. 数据质量。医院在信息化建设过程中积累了海量的医疗数据，但缺乏大数据质量校验和建设规范，难以为算法模型训练及应用提供高质量的数据，尤其是罕见病的临床罕见特点，限制了大样本病例获取，需要研究人员挖掘新方法弥补这种缺陷。此外，电子病历数据的多源异构性、离散性、高维度的特性突出^［24］，可能会增加选择数据集成算法的难度。最后，国内人工智能技术利用偏向大而全，缺乏框架标准和监管标准；罕见病CDSS多未与医疗场景紧密结合，诊疗干预程度与临床使用率有限等，均是需要解决的问题。

CDSS的应用亦需关注提升知识库的标准程度和量级。知识库的标准程度影响计算机生成建议的特异性，关系到医生采纳该建议的概率。近年来，在全球多个国际组织机构与医疗专家的长期合作下，罕见病知识体系正在发展扩大，逐步形成了疾病知识库、表型知识库与基因知识库三大类知识资源，其中较为权威和丰富的包括基于HPO、OMIM、罕见疾病数据库（Orphanet）、人类基因组变异数据库（clinically validated variants database，ClinVar）等，为罕见病诊疗提供了重要帮助。在国内，中文临床术语体系的缺失，影响中文电子病历系统中对HPO概念的识别，限制了基因数据的分析效率。为推动HPO本土化，2016年我国成立了中文人类表型标准用语联盟（CHPO）^［25］，通过人类表型本体中词汇的汉化翻译，指导中文使用者的临床和科研工作。但要将新的临床证据、研究成果等新知识纳入到现有的知识库，仍是一项繁琐、专业的工作。

CDSS从早期学术研究至深入医疗领域只历经了短短几十年，本意是帮助医生将医学证据和患者信息整合到量身定制的日常实践策略中，增强其对指南的依从性。随着CDSS应用价值获得广泛认可，医院实际需求与国家政策支持推动CDSS应用广度拓展至临床科研、医务管理、医保控费等领域。如，CDSS可为临床科研提供受试者筛选、研究数据采集与稽查等服务，提高科研效率与质量。借助CDSS提取的指标数据，医院亦可实时监控医疗活动过程中的诊疗行为，改变事后抽查病历的滞后性管理模式。

辅助临床进行精准的疾病风险预测及质量管控仍是CDSS最有意义的探索方向，尤其在误诊、漏诊现象突出的罕见病领域。罕见病的尽早诊断与治疗，不仅关乎患者的人生，亦关乎整个家庭的命运，多数欧美国家已将其纳入国家发展战略。1983年，美国颁布《孤儿药法案》促进制药企业研发罕见病药物。2013年，英国发布《英国罕见病和国家战略》，指导开展罕见病患者服务及为科学研究。我国相应的政策亦在持续出台，以提高罕见病诊断与治疗的可及性。而CDSS的进步可为罕见病诊断提供技术支撑，其在各种决策任务中的表现，亦被证明可有效增强医生的疾病识别与诊断能力，提高疾病风险筛查效率与覆盖面，使疾病的早期识别具备现实性。现有罕见病的CDSS，在临床使用中需吸纳其他疾病领域的成功实践，加快推进嵌入类系统的优化及实施，将罕见病CDSS的智能提示与临床业务紧密贴合，改善临床罕见病的诊断能力。

虽然罕见病领域的CDSS发展滞后于其他疾病领域，但随着我国罕见病诊疗协作网的成立与智慧医院建设的不断推进，相关智能应用亦在不断拓展，见于诊前、诊后的环节。如陈一龙等^［26］构建了一个服务患者的罕见病就医决策平台，通过人机交互智能问答，智能筛查罕见病并推荐就医渠道，为实现“针对性配医”夯实基础，改善罕见病患者的诊前服务。李景宇等^［27］在院内建立了智慧化连续性健康管理体系，已为5种罕见病的200余例患者提供健康管理。

此外，随着电子病历智能化时代的到来，以及戈谢病临床筛查诊断决策支持系统的应用进展，未来可将这种医学知识工程和人工智能方法用于更多的罕见病，由点到面逐步构建全面的罕见病筛查诊断网络，并推行至县域级医院应用，助力解决优质医疗资源分布不均、总量不足的问题，提高基层的疾病早期识别能力，为罕见病的同质化筛查、诊断、治疗、管理打好基础。