患者女性，20岁。因多毛、闭经、血糖升高6年于2022年7月收入解放军总医院第一医学中心内分泌科。患者2015年（13岁）月经初潮，2016年7月无诱因出现下唇及腹白线毛发增多变粗、闭经4个月，同时出现口干、多饮、多尿伴体重下降，当地医院查静脉空腹血糖11.6 mmol/L，丙氨酸转氨酶408 U/L，妇科超声示卵巢呈多囊样改变，诊断为2型糖尿病（type 2 diabetes，T2D）、肝功能异常和多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS），嘱控制饮食，未给予降糖药物；予护肝片对症降肝酶治疗；口服炔雌醇环丙孕酮治疗后月经来潮3个月，停药后再次闭经。2016年10月当地医院查静脉空腹血糖大于17 mmol/L，餐后2 h血糖大于20 mmol/L，给予二甲双胍联合门冬胰岛素30注射液22、16 U早晚餐前皮下注射治疗，自诉空腹血糖波动在5~6 mmol/L，餐后2 h血糖小于10 mmol/L；3个月后遵医嘱停用胰岛素，生活方式干预联合二甲双胍治疗，血糖控制较平稳。2021年5月无诱因血糖水平明显升高，空腹血糖波动在18~19 mmol/L，降糖方案调整为皮下注射利拉鲁肽1.8 mg 1次/日、德谷门冬双胰岛素26 U 1次/晚餐前，口服格列齐特缓释片120 mg 1次/日、达格列净10 mg 1次/日及盐酸二甲双胍0.5 g 2次/日治疗，自测空腹血糖波动在13~20 mmol/L，间断出现糖尿病酮症。2022年5月就诊于上海某医院查糖化血红蛋白（glycosylated hemoglobin，HbA_1c）9.7%，空腹、餐后1 h及2 h血糖分别为12.6、14.6、18.4 mmol/L，胰岛素分别为23.5、141.4、258.7 mU/L，C肽分别为2.48、4.77、6.11 μg/L，给予胰岛素泵（77 U/24 h）联合格列齐特缓释片120 mg 1次/日、达格列净10 mg 1次/日、阿卡波糖100 mg 3次/日、二甲双胍0.5 g 2次/日治疗，空腹血糖波动在13~16 mmol/L。2022年7月因腹部贴膜部位水疱停用胰岛素泵，改为胰岛素多次皮下注射（基础量45 U，三餐前大剂量分别为35、25、40 U；胰岛素总剂量145 U，2.21 U‧kg^-1‧24 h^-1）联合上述口服药治疗，空腹血糖波动在15~17 mmol/L，餐后2 h血糖波动在20~26 mmol/L。为调整降糖方案、明确闭经原因收入院。患者对皮下注射药物有恐惧感；使用利拉鲁肽治疗胃肠道反应较重。2020年4月因右侧髋关节脱位行手术治疗，术后运动时髋关节部位略有疼痛。13岁月经初潮，2016年3月前月经规律。母亲38岁诊断为T2D，使用门冬胰岛素30联合二甲双胍治疗，空腹血糖控制在4~6 mmol/L。

入院查体：身高167 cm，体重79 kg，体重指数28.32 kg/m²，腰围85 cm，臀围97 cm；卧位血压140/90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），立位血压142/89 mmHg。上唇、下颌、腹白线、大腿内侧可见终毛（图1），颈部、腋下、腹股沟皮肤未见明显黑棘皮征；无满月脸、水牛背及皮肤紫纹，体型均匀，双下肢无浮肿。未见全身及部分皮下脂肪萎缩。患者入院后完善病因筛查：HbA_1c 9.5%；正常餐试验示空腹、餐后1 h及餐后2 h血糖分别为12.89、18.05、21.91 mmol/L，C肽分别为3.41、4.47、5.75 μg/L，胰岛素分别为28.21、46.96、63.59 mU/L。嘱患者控制饮食，给予二甲双胍0.5 g 4次/日，恩格列净10 mg 1次/日，阿卡波糖100 mg 3次/日，吡格列酮15 mg 1次/日，门冬胰岛素24 U 三餐前、甘精胰岛素（U300）20~24 U 1次/晚皮下注射治疗（腹部、臀部、上臂多部位轮换皮下注射），监测空腹血糖波动在11~25 mmol/L、餐后2 h血糖波动在16~25 mmol/L，无夜间低血糖发生；经生酮饮食后患者血糖仍未见明显下降。性腺激素示：睾酮2.76 nmol/L（0.31~1.66 nmol/L）（括号内为正常参考值，下同），黄体生成素10.07 U/L（1.5~33.4 U/L），卵泡刺激素8.68 U/L（1.5~33.4 U/L），泌乳素17.53 μg/L（2.8~29.2 μg/L）；妇科超声示卵巢多囊样改变，提示患者月经紊乱及多毛为胰岛素抵抗导致的PCOS所致。

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图1

2型糖尿病伴皮下胰岛素抵抗综合征患者查体可见雄性化体征 1A为上唇及下颌可见终毛（箭头）；1B为腹白线可见终毛（箭头）

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2型糖尿病伴皮下胰岛素抵抗综合征患者查体可见雄性化体征 1A为上唇及下颌可见终毛（箭头）；1B为腹白线可见终毛（箭头）

患者空腹胰岛素水平>20 mU/L，既往使用大剂量胰岛素（2.21 U‧kg^-1‧24 h^-1）联合口服药治疗血糖控制不佳，且存在PCOS，提示胰岛素抵抗致糖尿病。查胰岛素自身抗体阴性，排除外源性胰岛素抗体综合征及胰岛素自身免疫综合征；促肾上腺皮质激素-皮质醇节律、甲状腺功能、胰岛素样生长因子1正常，不支持内分泌相关疾病导致的胰岛素抵抗；无特殊药物服用史，不支持药物导致的胰岛素抵抗；大剂量外源性胰岛素治疗效果不佳，不支持内源性胰岛素结构异常导致的糖尿病；体型偏胖、无黑棘皮表现且自身免疫指标均未见异常，不支持B型胰岛素抵抗综合征；全外显子测序未见任何基因突变，不支持胰岛素信号通路异常导致的特殊类型糖尿病（如矮妖精综合征、Rabson-Mendenhall综合征、A型胰岛素抵抗、SHORT综合征等）；未见全身及部分皮下脂肪萎缩，结合基因检测结果不支持脂肪萎缩性糖尿病。行静脉胰岛素耐量试验示：胰岛素3 U/h持续静脉输注可使患者血糖维持在5.3~7.1 mmol/h，提示患者基础胰岛素用量约为72 U/24 h（0.9 U‧kg^-1‧24 h^-1）；进餐后患者血糖明显升高，静推4~6 U胰岛素可使餐后血糖平稳下降（图2）。患者皮下胰岛素治疗效果差而静脉胰岛素治疗效果好，提示为T2D合并胰岛素药代动力学异常（皮下吸收、清除）导致的皮下胰岛素抵抗综合征（subcutaneous insulin resistance syndrome，SIRS）。给予患者二甲双胍0.5 g 4次/日，恩格列净10 mg 1次/日；甘精胰岛素（U300）30 U早餐前及睡前上臂肌肉注射，赖脯胰岛素6~10 U三餐前上臂肌肉注射（注射针头长度为8 mm），患者空腹血糖控制在7~9 mmol/L，餐后2 h血糖控制在8~12 mmol/L。出院后1周及1个月随访，患者血糖波动在8~12 mmol/L；2个月后月经来潮，复查睾酮为1.23 nmol/L，多毛较前略有改善；体重无明显下降。

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图2

2型糖尿病伴皮下胰岛素抵抗综合征患者静脉胰岛素输注试验结果

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2型糖尿病伴皮下胰岛素抵抗综合征患者静脉胰岛素输注试验结果

胰岛素抵抗定义为由于各种原因导致胰岛素靶组织在血浆胰岛素浓度升高时不能充分处理血糖、抑制内源性葡萄糖产生和脂解以及刺激糖原合成的能力^［1］。超重或肥胖、糖耐量异常、T2D等病理状态下可伴有不同程度的胰岛素抵抗；内分泌疾病导致的胰岛素拮抗激素水平升高、胰岛素药代动力学异常、胰岛素信号传导缺陷、部分或全身脂肪营养不良、一些复杂综合征（Alstrom综合征、强直性肌营养不良症、先天性肌纤维类型不均衡肌病、Werner综合征等遗传性综合征）均可导致胰岛素抵抗的发生^［2］。本例患者皮下注射2.21 U‧kg^-1‧24 h^-1胰岛素血糖控制不佳，提示存在严重胰岛素抵抗。经相关实验室检查排除了内分泌疾病导致的胰岛素拮抗激素水平升高所致的胰岛素抵抗；胰岛素水平仅轻度升高且基因突变未见异常，不支持遗传性疾病所致的严重胰岛素抵抗；皮下胰岛素抵抗而静脉胰岛素效果佳提示为胰岛素药代动力学异常即SIRS导致的胰岛素抵抗。

1975年Schneider首次报道了1例1型糖尿病（type 1 diabetes，T1D）患者对皮下注射超大剂量胰岛素治疗效果不佳，而对静脉胰岛素敏感的临床现象，将其称之为SIRS^［3］。SIRS常见于长期使用胰岛素治疗的T1D患者，女性多见，因目前报道病例数较少，并无确切患病率数据。SIRS的诊断主要参照70年代Paulsen制定的标准：（1）对皮下注射胰岛素抵抗，对静脉注射胰岛素敏感；（2）皮下注射胰岛素后血清游离胰岛素水平不升高；（3）皮下组织胰岛素吸收障碍或降解加速^［4］。目前多以患者对皮下注射胰岛素抵抗，对静脉注射胰岛素敏感进行临床诊断。SIRS患者胰岛素多轻度升高，但皮下注射胰岛素剂量多超过1 U‧kg^-1‧24 h^-1，皮下注射胰岛素用量可高达静脉胰岛素用量的16倍之多。导致SIRS的病因较多：长期反复皮下注射外源性胰岛素导致皮肤局部淀粉样变，使胰岛素从皮下组织转移到血液循环受损，由此产生的皮下淀粉样变沉积物形成物理屏障阻碍胰岛素吸收；吸附新注射至皮下的胰岛素并使其快速形成淀粉样纤维而失去活性；诱发局部炎症细胞聚集并产生胰岛素降解酶或使其活性增加从而加速胰岛素降解^{［5, 6］}。另外，皮下组织血运障碍，皮下脂肪萎缩、增生、纤维化、水肿等都可导致皮下胰岛素吸收障碍而导致SIRS的发生^［7］。

SIRS的治疗仍是目前的难题，临床疗效并不理想。目前主要方法有：（1）促进皮下胰岛素吸收。①改为超浓缩胰岛素：单次皮下注射胰岛素剂量超过40 U时胰岛素吸收效率减低，超浓缩胰岛素可减少皮下注射胰岛素体积，增加胰岛素吸收效率，例如胰岛素U500和甘精胰岛素U300效果优于甘精胰岛素U100^［8］；②肝素与胰岛素混合：肝素能调节血管内皮生长因子的生物活性，提供间隙空间并促进水溶性分子的扩散，因此推断肝素促进注射胰岛素从皮下组织到血管的运输^［9］。Nakamura等^［10］曾用赖脯胰岛素与肝素混合（10 U胰岛素+100 U肝素）皮下注射治疗1例SIRS患者，并通过荧光酶免疫测定试剂证实，与单用胰岛素方案相比，赖脯胰岛素和肝素的混合物有效地提高了血清胰岛素水平，并且可以降低血浆葡萄糖水平。但长期使用肝素皮下注射有造成皮下出血可能，不建议长期使用；③改用超速效赖脯胰岛素：超速效赖脯胰岛素含有曲前列尼尔和柠檬酸盐成分，预计具有与肝素相似的效果，Ishii等^［11］将1例使用肝素与赖脯胰岛素混合治疗的SIRS患者更换为超速效赖脯胰岛素后依然取得良好治疗效果。（2）改为非皮下胰岛素给药途径：包括持续静脉胰岛素泵注射胰岛素、植入式持续腹腔内胰岛素泵注射胰岛素、肌肉注射胰岛素等。前两者具有感染、导管阻塞等风险且费用昂贵，临床使用较少。亓涛等^［12］曾报道1例T1D合并SIRS患者使用肌肉注射胰岛素治疗取得良好血糖控制。（3）使用胰岛素降解酶抑制剂或蛋白酶抑制剂：对胰岛素降解酶产生增多或活性增加的SIRS患者，胰岛素联用胰岛素降解酶抑制剂（抑肽酶屈来密多、aprotinin）或蛋白酶抑制剂（萘莫司他）抑制胰岛素降解是有效治疗方法^{［13, 14］}，但长期使用也有恶心、荨麻疹、发热、瘙痒及血管炎等副作用。因超浓缩及超速效胰岛素目前无法获得，长期使用肝素与胰岛素混合注射液有皮下出血风险，因此本例患者选择肌肉注射胰岛素，并取得阶段性良好效果，远期疗效尚需观察。

综上所述，本例考虑为T2D合并SIRS。因SIRS多发生在T1D，该患者为T2D且存在PCOS等，因此对皮下胰岛素抵抗的诊断存在很大的混淆因素。长期使用外源性胰岛素皮下注射治疗后出现胰岛素降糖疗效下降，超过1 U‧kg^-1‧24 h^-1胰岛素不能有效控制血糖、胰岛素水平未见明显升高、静脉胰岛素敏感性好的患者应注意SIRS的可能。肌肉注射胰岛素不失为治疗SIRS的简便有效方法。