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女性，55岁。因"排便习惯改变2年，便血5个月"于2015年10月6日入院。患者2年前无明显诱因出现左下腹阵发性刺痛，伴腹泻、便秘交替，腹泻2～3次/d，感大便控制较差，伴大便不尽感，未予重视。5个月前出现便血，为新鲜血块。患者于当地医院就诊，怀疑直肠肿物。遂就诊于我院，体检未及明显异常，肿瘤标志物检查血CA125略升高(13.7 U/ml)，癌胚抗原正常。盆腔超声显示子宫肌层数个低回声，考虑子宫多发肌瘤。胸腹盆CT增强扫描显示直肠乙状结肠交界区局部肠壁偏心性增厚。全程结肠镜检查显示距肛门15 cm乙状结肠与直肠交界处凹陷性病灶，病变大小2 cm×3 cm，表面呈鱼肉样，伴渗血，边缘不规则，边界不清，病变累及管腔周长1/2，内镜尚能通过，组织脆、弹性差；活检病理学结果示纤维组织内异型的腺管样结构浸润性生长，免疫组化示细胞角蛋白(cytokeratin，CK)7(＋)、CK20(－)、配对盒基因8(paired box8，PAX－8)(＋)、尾型同源盒转录因子2(caudal related homeodomain transcription 2，CDX－2)(－)，提示转移性腺癌，源于女性生殖系统。PET－CT显示直肠乙状结肠交界处肠壁增厚、代谢增高，符合恶性病变表现，伴盆腔内淋巴结转移。初步诊断：直肠占位，考虑为转移癌，原发灶待查。患者于2015年10月20日在全身麻醉下行腹腔镜辅助直肠癌前切除术＋子宫双附件切除术，术中探查肝、小肠未见异常，肿瘤位于腹膜反折上方，浸透浆膜，与子宫体右下部浸润、粘连；切除病变肠管及子宫双附件，清扫肠系膜下血管根部及直肠上动脉根部淋巴结。术后组织病理学检查显示，切除直肠长8 cm，直肠上段肠壁全层有腺管状腺癌浸润，黏膜破坏、溃疡形成，腺癌与周围正常黏膜未见移行(图1)，并有浆膜受侵；肿瘤细胞形成不规则腺管状结构，细胞核圆或椭圆形，核膜厚，核仁清楚(图2)；淋巴结转移癌(肠周淋巴结8/25，肠系膜下血管根部及直肠上动脉根部淋巴结0/5)；子宫、双侧输卵管及卵巢未见肿瘤。免疫组化结果显示：CK7(＋)、CA－125(＋)、P16(＋)、PAX－8(＋)、CDX－2(－)、CK20(－)、雌激素受体(＋)、孕激素受体(－)、WT－1(－)，提示肿瘤源于女性生殖系统。患者存在区域淋巴结转移，但首次病理学检查结果未能明确原发肿瘤部位，无法制定后续辅助治疗方案，多学科综合治疗团队讨论后建议病理科对肠管标本进行再次切片。第2次病理学检查结果显示：肿瘤远端4 mm处直肠壁浆膜侧肌层内可见小灶子宫内膜异位(图3)。因此，考虑患者直肠腺癌源于异位子宫内膜，形态符合子宫内膜样癌。
本例患者以下消化道症状首发，术前发现直肠肿物，活检病理学结果证实为腺癌，免疫组化提示肿瘤来源于女性生殖系统。由于直肠癌与女性生殖系统肿瘤在生物学行为、化疗方案选择及预后方面存在较大差异，因此，明确肿瘤原发灶，对于制定后续治疗策略有重要意义。
女性盆腔器官中，除直肠可发生腺癌外，卵巢、子宫内膜及宫颈都可以发生腺癌，根据其形态学特点可分为浆液性癌、黏液性癌、子宫内膜样癌、透明细胞癌、浆黏液性癌等，是女性盆腔肿瘤的常见来源。因部位相邻，常常需要与结直肠癌进行鉴别。如果存在邻近器官转移，肿瘤通常较大，仅根据临床检查、影像学资料已难以鉴别，病理学诊断非常重要。就本例患者而言，首诊表现为直肠肿物，要判断肿物是原发癌还是转移癌，可以从以下3个方面入手。
通常来说，当肿瘤发生转移时，原发肿瘤体积最大；但临床实践中，一方面转移癌比原发癌更大的情况时有发生，另一方面当肿瘤很大，累及多个器官，往往难以辨别原发灶。其次，从肿瘤生长和浸润方向分析，直肠肿瘤源于黏膜上皮，随着肿瘤的生长逐渐向浆膜侧浸润；而转移癌多来源于临近肿瘤浸润或腹腔种植，肿瘤首先侵犯浆膜侧，逐渐向黏膜侧发展；但是，当肿瘤已侵犯肠壁全层，则无法明确判断。第三，直肠肿瘤来源于黏膜上皮异型增生，肿瘤组织与正常上皮之间可能有移行；但当肿瘤生长迅速时，移行组织也可能不明显。本例患者送检的盆腔器官标本中，仅在直肠发现孤立病灶，肿瘤侵犯肠壁全层，肿瘤组织与正常黏膜上皮间无移行，就原发癌与转移癌的鉴别而言，以上信息的指向性并不十分明显。因此，肿瘤部位信息可以为我们提供一些判断原发肿瘤的线索，但并不能提供决定性的证据。
不同来源的腺癌，形态学上可能有特征性表现，有助于进行鉴别诊断。如卵巢浆液性癌常见微小乳头状结构，细胞核异型性大，容易有砂粒体样钙化。分化好的结直肠癌细胞呈高柱状，细胞核瘦长深染，肿瘤性腺腔内常见凋亡及坏死。但是，肿瘤分化不是特别好时，许多形态学特点不鲜明，则难以鉴别。本例患者为腺管状结构的腺癌，肿瘤细胞圆或椭圆形，没有特别突出的形态学特点。
免疫组化可以获得肿瘤的分子信息，在判断肿瘤来源方面是最常用，也是最有效、最客观的病理学检查手段。虽然形态学类似，不同来源的腺癌仍保留了原发部位上皮的分化特点，因此，可以利用免疫组化从分子层面上予以鉴别。常用的支持结直肠癌分化的分子表达有CDX－2、人黏蛋白5AC等，支持女性生殖系统分化的分子表达有雌激素受体、孕激素受体、PAX－8等。此外，不同的CK组合也提示不同来源，其中CK7(＋)－CK20(－)支持肺、乳腺、女性生殖系统等来源，而CK7(－)－CK20(＋)支持结直肠来源。本例患者之所以在直肠外找不到肿瘤时，病理科仍坚持肿瘤来源于女性生殖系统，原因就是免疫组化表型明确指向女性生殖系统。但需要注意的是，黏液腺癌在女性生殖系统和消化系统的表达类似，还有一些肿瘤分化混乱，免疫表型不一甚至互相冲突，这些情况下无法依据免疫组化得出明确的判断。
在免疫组化确定肿瘤为来源于女性生殖系统的转移癌后，病理科对手术标本进行了再次筛检，最终在肿瘤旁直肠浆膜侧检出小灶子宫内膜异位，考虑肿瘤发源于异位的子宫内膜。子宫内膜异位是常见的女性生殖系统异常，约80%发生于卵巢，21%～24%发生于女性生殖系统外，最常见于直肠、乙状结肠、直肠阴道隔、盆腹膜，也可见于腹壁、脐、胸膜等部位[1]。卵巢异位子宫内膜恶性转化为卵巢癌的学说首先于1925年由Sampson[2]提出，此后的研究结果证实卵巢外的异位子宫内膜同样可以发生恶性转化[3]，经过不典型子宫内膜异位，通常转化为子宫内膜样癌或透明细胞癌。不典型子宫内膜异位和子宫内膜样癌可以共同出现9p、11q和22q的杂合性缺失[4]。多种遗传学改变可能与这一转化途径相关，基因包括8－氧鸟嘌呤脱氧核苷、PTEN、p53、ARID1A、MLH1、bcl－2、KRAS等；子宫内膜异位灶较大、高雌激素、肥胖等是发生子宫内膜异位相关癌的危险因素[5]。
本例患者的诊治经过提示我们，虽然子宫内膜异位被认为是良性疾病，但有少数病例会发生恶性转化，尤其当异位发生于卵巢外、子宫内膜异位的周期性症状不明显时容易被忽略，甚至被视为异位器官的原发癌，从而无法获得恰当的治疗。在临床实践中，应重视病理学检查的全面性和科学性，有理有据地开展诊疗工作。
本例患者的临床表现为排便习惯改变、便血，血清CA125轻度升高，盆腔CT提示直肠乙状结肠交界区肠壁偏心性增厚，经活检病理学证实为腺癌，免疫组化提示肿瘤来源于女性生殖系统，发源于异位的子宫内膜，即子宫内膜异位症。异位的内膜可侵犯全身任何部位，但绝大多数位于盆腔器官和壁腹膜[5]。当腹膜下出现子宫内膜种植、纤维化形成和肌组织增生，病灶浸润深度≥5 mm[6,7]时，称为深部浸润型子宫内膜异位症(deep infiltrating endometrio－sis，DIE)。DIE占子宫内膜异位症的20%～35%[5,8]，最常累及子宫骶韧带，其次为直肠阴道隔、直肠子宫陷窝、输尿管、直肠与乙状结肠交界处及膀胱等[6]。
本患者因以消化道症状首发，无痛经及盆腔痛病史，故首先考虑为肠道疾病而收入外科。实际上，此病例并非肠道原发疾病，而是DIE的一种类型——当子宫内膜样的腺体及间质侵犯肠管，其浸润深度达肠壁固有肌层时，称为肠道子宫内膜异位症(bowel endometriosis，BE)[9]；最常见于直肠、乙状结肠，其次为阑尾、末段回肠，其他肠管少见[10]。BE的临床表现多不典型，大多数患者可无症状，或有轻微的消化系统症状如消化不良、恶心等，非常容易被误诊为消化系统疾病，如结肠憩室、结直肠癌、炎症性肠病、肠道结核、肠易激综合征等。但当病变累及直肠时，可出现周期性的便血、便频、里急后重、肛门坠胀感及排便痛等不适。道格拉斯窝封闭患者发生排便痛的概率大大增高，同时易伴有性交痛[10]。
异位子宫内膜也可发生恶变，其恶变的病理类型主要为子宫内膜样癌和透明细胞癌[11]。由于卵巢外子宫内膜异位症恶性转化非常少见，难以对其建立标准的治疗方案。目前认为当子宫内膜异位症发生恶性转化时，初次手术应彻底切除所有病灶，即使肉眼所见病灶局限于盆腔，也可适当地对上腹部淋巴结及组织进行活检分期，术后可以配合适当的化疗或放疗。对于本例患者，根治术中见肿瘤与子宫关系密切，已完整切除了子宫、双附件及肿瘤病灶，并进行了区域淋巴结清扫。术后病理学检查结果符合BE恶变，病理类型为子宫内膜样癌，并伴有区域淋巴结转移。考虑肿瘤期别较晚，术后可行辅助化疗(紫杉醇＋卡铂)，并严密随访。
本例患者的诊治经过提示我们，子宫内膜异位症的临床表现是多种多样的，主要取决于异位内膜的位置，临床中需要提高对子宫内膜异位症的警惕性，尤其对于有痛经、慢性盆腔痛的女性患者，应详细询问相关的病史，并进行仔细的妇科检查及相关的影像学检查。异位的子宫内膜同样会发生恶变，有子宫内膜异位症病史的患者，一旦发现其他部位的肿瘤，应想到有异位症恶变的可能，从而有针对性地进行术前准备并采取适当的术中处理措施。
