近些年来胶质瘤分子生物学研究突飞猛进，在新一代测序技术和生物信息学进步的引导下，在全球科学家的通力合作下，学界对胶质瘤有了全新的认识。2016版的WHO中枢神经系统肿瘤分类引入了分子诊断的概念，2015年开始推广的精准医学也恰逢其会，胶质瘤诊治进入了新阶段^[1]。国内学者和临床医师们紧密协作，发布了一系列指南^[2,3,4] 。虽然脑胶质瘤易复发、致残率高、生存期短，但分子分型和精准医学等研究让攻克胶质瘤充满了希望。本文就近期胶质瘤的分子分型和其指导下的精准治疗作一回顾，以期推动胶质瘤的精准诊疗。

既往胶质瘤病理诊断完全依赖于组织学，目前多主张整合基因信息和传统的组织学，进行新分型和综合诊断。2006年美国启动癌症基因组图谱(The Cancer Genome Atlas，TCGA)项目，胶质母细胞瘤(glioblastoma，GBM)作为首批入选的三大恶性肿瘤之一，至今已研究10年，取得了一系列成果。

TCGA项目通过聚类分析，依据基因表达谱将GBM进一步分为4个亚型：前神经元型(26%)、神经元型(17%)、经典型(27%)及间质型(29%)，依据基因组CpG岛甲基化表型分为G－CIMP阳性和阴性。其中每一个亚型都有各自独特的临床表现和分子特点，比如前神经元型预后较好，其中G－CIMP阳性和异柠檬酸脱氢酶(isocitrate dehydrogenase, IDH)基因突变多见，经典型以表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)扩增为主，间质型预后最差等^[5]。在较低级别胶质瘤(WHO Ⅱ、Ⅲ级，lower grade glioma, LGG)中，1p/19q共缺失、IDH突变、TERTp(端粒酶逆转录酶基因启动子区)突变可协助判断预后^[6]。2015年N Engl J Med发表了615例LGG的测序结果，利用这3个标志物将LGG分为5类：三阳性(29%)，IDH、TERTp双突变(5%)，单一IDH突变(45%)，三阴性(7%)，单一TERTp突变(10%)。其中三阳性和双突变预后较好，三阴性和单一TERTp突变预后较差^[7]。Eckel－Passow等^[7]对472例GBM进行分析，74%病例为单一TERTp突变。2016年TCGA项目在Cell杂志发表了综合GBM和LGG的分析结果：虽然IDH1突变多为G－CIMP阳性，但仍有6%为G－CIMP阴性，这部分肿瘤更易进展；而IDH1野生型患者中有6%分子特征类似毛细胞型星形细胞瘤，预后较好；同时还指出TERTp突变与ATRX突变互斥；并强调了Ras－Raf－MEK、P53、PI3K/AKT/mTOR等信号转导通路在胶质瘤发生发展中的重要作用^[8]。我们进一步研究发现在国人LGG中三阴性比例较欧美高，其中TP53突变和H3F3A－K27M突变的患者预后更差。此外，在LGG中，EGFR扩增多集中在IDH1野生型患者，这部分胶质瘤生物学行为与GBM相似^[9]。因此，分子病理学诊断可弥补传统组织病理学的不足，更加精准地反映肿瘤特点。

2016年版的WHO分类引入了基因型，将胶质瘤分为许多亚类，如IDH突变型和野生型弥漫性胶质瘤。同时还强调了一些分子事件在胶质瘤中的重要性，如ATRX和TP53突变多发生在星形胶质细胞瘤，1p/19q共缺失多见于少突胶质细胞瘤，H3F3A－K27M突变型则多见于中线弥漫性胶质瘤等。此外，新版分类定义了一种新的亚型——上皮样胶质母细胞瘤，这部分患者多有低级别胶质瘤病史，以多形性黄色星形细胞瘤多见。新版还根据基因型修改了旧版中含有原始神经外胚层肿瘤(primitive neuroectodermal tumor，PNET)成分的GBM，改为具有原始神经元成分的GBM，虽然部分伴有IDH突变，但临床上对这部分患者不能掉以轻心^[10]。新分类实现了基因型和表型的结合，有助于临床医师更加精确地认识胶质瘤的特点和发展方向，既可以把握不同分子特征患者临床转归的同质性，又能清醒认识同一胶质瘤诊断的异质性。

鉴于这些分子标志物的重要性，如何对其进行早期、快速检测也变得非常迫切。有学者利用液体活检技术，从脑脊液、血液中分离游离核酸、外泌体等，检测IDH、BRAF和H3F3A突变等^[11]。2－羟基戊二酸(2－hydroxyglutarate，2－HG)是IDH突变后的重要代谢产物，可以通过脑脊液、血浆和尿液中2－HG水平推测患者IDH突变^[12]。影像学方面，IDH1野生型GBM中磁共振增强灶内具有相对较多的血流和坏死^[13]，磁共振波谱分析^[14]和三维功能光谱图^[15]亦可检测2－HG代谢峰。这些新技术使得我们可以更早了解胶质瘤的特点，为临床治疗提供帮助。

胶质瘤治疗目前主张进行综合治疗，包括手术、放疗和化疗等。在神经导航、术中MRI、功能定位、术中唤醒、电生理监测和实时荧光等技术支持下，可实现精准切除，最大范围安全切除胶质瘤成为手术目标。多模态影像除了应用于手术，同样可以应用于精准放疗等。我们研究发现IDH1突变和IDH1野生但TERTp突变的LGG患者可从放、化疗中获益^[16]。

2005年Taphoorn等^[17]进行了一项随机对照临床试验，证实了放疗联合替莫唑胺化疗可延长GBM中位生存期2.5个月，我们研究发现提前给予1个疗程的化疗同样能更好地改善预后^[18]；目前有学者在研究长周期化疗的临床效果。MGMT是一个DNA修复酶，MGMT启动子甲基化可沉默该基因，使肿瘤对烷化剂化疗更敏感，RTOG0525等临床试验的结果均证实了MGMT启动子甲基化用于判断化疗是否敏感的重要性。除了替莫唑胺，洛莫司汀+甲基苄肼+长春新碱(PCV)方案同样经两项随机对照临床试验(RTOG9802、RTOG9402)的结果证实对胶质瘤有效^[19,20]，尤其是1p/19q共缺失的间变少突胶质细胞瘤患者对PCV联合放疗方案更加敏感，中位生存时间延长至14.7年，远超单独放疗的7.3年。显而易见，更加精细的分子分型对胶质瘤精准放、化疗至关重要。抗血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor A，VEGFA)贝伐珠单抗曾被寄予厚望，但治疗胶质瘤的三期临床试验结果显示其仅能延长前神经元型GBM患者的总体生存期，其他亚型的GBM患者获益不多^[21]。

前述的基因突变不表达于正常组织，除诊断外同样可以作为靶向治疗靶点。IDH突变是仅有的在胶质瘤复发时仍然保留的突变，针对IDH突变的抑制剂AGI－5198已在一期临床试验中尝试用于治疗胶质瘤，目前疗效尚不肯定。美国Agios公司的IDH1抑制剂AG－120、IDH2抑制剂AG－221，德国Bayer公司开发的用于治疗IDH1－R132X突变实体瘤的BAY1436032，瑞士Norvatis公司的IDH1－305，上海迈同公司研发的DQ35等均已进入临床阶段。上皮样胶质母细胞瘤和多形性黄色星形细胞瘤常伴有BRAF V600E突变，我们研究发现BRAF V600E可见于15%的青年GBM，多伴有CDKN2A缺失，预后良好，达拉菲尼有望对这些BRAF突变的胶质瘤有效。其他还有诸多新型靶向药物在研发中，如针对EGFR的二代抑制剂，mTOR抑制剂西罗莫司，法尼酰基转移酶抑制剂替吡法尼等。

近来脑内淋巴系统的发现让人们对脑肿瘤免疫治疗充满了期待。目前比较成功的免疫治疗包括CTLA4单抗、PD1/PDL1单抗和CAR－T等，但CTLA4和PD1/PDL1单抗治疗胶质瘤目前尚未见令人鼓舞的报道。人们更倾向于联合各种免疫治疗，目前PD1/PDL1单抗联合G－VAX治疗胶质瘤正在临床试验中。CAR－T治疗虽然在白血病、神经母细胞瘤中取得了不错的疗效^[22]，但在胶质瘤中的安全性和有效性还有待进一步评估。目前有学者提出了Neo－antigen T等新概念，期望通过测序手段发现特异性的个性化抗原，对患者进行个体化免疫治疗，其中虽然还有些技术问题需要克服，但值得期待。此外，有报道提出针对EGFRvⅢ的疫苗治疗胶质瘤有效，目前正在进行三期临床试验评估^[23]。我们采用干细胞样抗原孵育树突状细胞制备疫苗，针对复发胶质瘤的一期临床试验结果证实安全有效^[22]，针对GBM的随机对照试验正在进行中。最近有德国学者通过一种高灵敏度的邻位连接(proximity ligation assay，PLA)技术原位检测胶质瘤MHCⅡ类分子和突变型IDH1蛋白的相互作用，获取特异性抗原的信息，希望有助于指导临床免疫治疗^[24]。

令人欣慰的是，这些年来胶质瘤的分子分型有了重大突破，随着"组学"技术的进步，我们有望更全面、更深层次地了解胶质瘤。同样，随着药物研发和免疫治疗的进展，我们相信在不远的将来胶质瘤治疗在精准医学的指导下将进入一个崭新的时代。但同时我们也要清醒地认识到，胶质瘤的分子分型研究还在不断进展中，目前取得的成果还是阶段性的。我们也要看到精准医学面临的巨大挑战，比如化疗同样可以影响表观遗传学、引起新的突变等，需要动态、辩证地对待新的诊治方案。此外，药物研发的滞后也一定程度上限制了精准治疗的应用和推广。基础研究与临床转化紧密联系、神经肿瘤多学科团队有望为复杂疾病治疗提供新思路，生物样本库、信息资源共享等有望加速胶质瘤研究的临床转化，胶质瘤分子分型指导下的精准诊治有望突破这些年来困扰神经外科医师的难题，真正实现胶质瘤个体化治疗。