胰腺癌恶性程度高、预后差，根治性切除是目前治愈胰腺癌的唯一可能的方法。而R0切除的标准、切缘的定义、病理学检查等尚缺乏统一的标准，胰头癌手术切缘对患者预后的影响仍饱受争议。与以往的观念不同，目前认为R1切除率高不是外科手术质量差的指标，而是说明病理学检查的质量高。期待胰头癌标本病理学检查的国际共识尽早发布，以更好地明确手术切缘与临床预后的关系，指导医师选择更合理的治疗策略。
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胰腺癌是消化系统恶性程度最高的肿瘤之一，根治性手术切除是目前治愈胰腺癌的唯一可能的方法，但术后5年生存率仅为15%~25%[1,2]。随着胰腺癌外科水平的不断进步，手术切除率不断提高[3]，但由于术后肿瘤复发和转移等原因，临床预后仍不甚理想。如何提高胰腺癌真正的R0切除率是目前胰腺外科医师重点关注的问题之一[3,4,5,6,7]。外科医师追求R0切除，但在手术技术相对成熟的条件下，胰腺癌的R0切除率各中心报道差异巨大，究其原因与胰十二指肠切除标本病理检查的不规范和不统一有很大关系。我们结合国内外相关的文献报道，就胰腺癌R0切除标准、手术标本处理规范、手术标本切缘判定及其与临床预后的关系的病理学研究进展进行阐述，供同道参考。
目前，对于胰十二指肠切除标本R0切缘主要存在两种不同的定义。UICC发布的指南以切缘表面无肿瘤细胞为标准，美国绝大多数病理学家采用此标准。在欧洲，大部分学者采用英国皇家病理学家学会(Royal College of Pathologist，RCP)的标准，距离切缘1 mm范围内无肿瘤细胞为R0切除。病理评定标准的不同造成了各研究结果和结论的差异，各项研究间难以横向比较。不同的病理评定标准对手术切缘检查结果有明显影响，有学者分别采用UICC和RCP的标准对65例因胰头癌行胰十二指肠切除术的标本切缘进行分析，结果显示，采用UICC标准时R0切除率为49.2%(32/65)，而采用RCP标准时R0切除率为29.2%(19/65) [8]。一般来说，采用UICC标准的研究的R0切除率高于采用RCP标准的研究，前者一般为70%~74%，后者多为40%~43%[9]。一项包括8个回顾性研究1 932例患者的Meta分析将标本病理切缘按0 mm、>0~1 mm、>1 mm见肿瘤细胞浸润分为三组，结果发现切缘距肿瘤越近，肿瘤相关死亡风险越高，标本病理切缘>1 mm见肿瘤细胞浸润组生存时间最长、临床预后最好。胰腺癌恶性程度较高，相对严格的R0切除标准可能更加适合胰腺癌临床实践的需要。多数学术组织如国际胰腺外科研究小组推荐距离切缘1 mm范围内无肿瘤细胞为R0切除[10,11]，但亦有学者认为，更加严格的2 mm范围内无肿瘤细胞为R0切除这个标准对于预测患者术后生存时间更具优越性[12]。在胰十二指肠切除标本中，胆管、胰腺、胃肠的切缘实现2 mm范围内无肿瘤细胞相对容易，而肠系膜上血管切缘的分离难度显著增加，对病理标识和检查的要求也更高。R0切除是衡量外科手术质量的最重要指标，但病理取材方法和检查细致程度对R0切缘评价的影响亦非常重要[13]。甚至有观点认为，R1切除率高不是外科手术质量差的指标而是高质量病理检查的指标[14]，这充分体现了病理学检查本身因素在R0切缘评价中的重要作用。
胰头癌病理标本的规范化标记和切开取材方法国际上尚无统一共识，其可能原因为：(1)胰头癌手术并非所有医院均能开展，部分临床病理科医师甚至接触不到相应的病理标本，一些手术量较小的中心往往参照胃肠道肿瘤的局部取材方法，低估胰腺癌的侵袭范围；(2)胰头癌患者术后临床预后差，对化疗不敏感，病理科医师忽略对胰头癌病理标本进行精确细致检查的重要性[15]。
目前，国际上关于胰头癌手术标本的取材方法主要包括三种[13]。
沿主胰管和胆总管的长轴将标本纵行切开，随后以垂直于主胰管的平面连续切开标本，这是最传统的方法。这种方法的优点是便于观察十二指肠壶腹部，有利于鉴别十二指肠壶腹周围肿瘤的来源，但一般只有两个层面可显示胆胰管的受侵程度，且在显微镜下还原标本解剖位置和肿瘤确切位置的难度较大。
直接在与主胰管长轴垂直的平面连续切开标本，此方法获得的切片在靠近十二指肠部往往较厚，会影响对十二指肠壶腹部的观察。
目前最常用的方法是在十二指肠降部垂直的平面连续切开标本，可取10~14张病理大切片，每张切片均能显示胰腺的各个切缘，便于精确评估切缘受侵状态。获得的切片与CT、MRI图像中各层面显示的一致，便于精确定位肿瘤解剖位置。这种方法需要在标本固定前对标本各个切缘进行染色，以标识各个切缘。鉴于切缘标识的重要性，应由手术医师对相关切缘进行确定以提高标识的准确性，同时更好地确认标本切缘与手术解剖的对应关系。有学者采用这种取材方法进行了一项对比研究，该方法的R1切除率为76%，而采用传统取材方法的R1切除率仅为14%[14]。由此可见，既往报道的很多R0切除病例实际上仅为R1切除。同期的两项研究结果亦证实了这个结论，其得到的R1切除率均在85%以上[16,17]。由此我们认为，这种取材方法对胰头癌切缘的评价优势明显，是相对更标准、更准确的胰头癌病理取材方法。
胰腺癌标本的病理学检查需要兼顾肿瘤的部位、大小和三维切缘等重要因素，应由专科、专人负责相应的病理学检查流程，包括标本切缘的标识、取材、观察等重要步骤，以保证病理学检查结果的质量，减少误判。不管采用何种取材方法，若条件允许均应应用大切片机制作每个切面的大切片，以确保每个切面的信息在同一张切片中，并对每张切片进行整体的镜下观察，以利于镜下阅片与大体标本反复比对，还原手术标本信息；不建议将每张切片分成若干小的组织块进行观察。
一般来说，胰十二指肠切除标本的病理切缘可分为两类：切断切缘和分离切缘。切断切缘指术中需要切断淋巴管和血管组织的切缘，而分离切缘指不需要切断组织、可以钝性分离的切缘。切断切缘包括胆管切缘、胃肠切缘和胰腺切缘。胆管切缘是胆总管断端的切缘，胃肠切缘指胃体和空肠断端的切缘，国内外学者对二者已经形成统一的认识和取材方法。目前临床研究结果表明，胆管切缘和胃肠切缘的病理学检测结果几乎均为阴性。胰颈部切缘即胰腺颈部断端的切缘，若有肿瘤细胞残留会严重影响患者的生存率。一项多中心包括1 399例胰头癌行胰十二指肠切除标本的研究结果显示，胰腺切缘阳性率(以切缘表面有肿瘤细胞残留为判断依据)为14.5%，胰腺切缘阴性的患者中位生存时间为21.1个月，而切缘阳性者仅为13.7个月；术中冰冻病理发现胰腺为R1切缘、通过扩大胰腺切除范围最终达到R0切除者的中位生存时间仅为11.9个月。因此，作者认为胰腺切缘阳性往往意味着肿瘤更大、更易发生胰周神经侵犯和阳性淋巴结更多，对于术中冰冻病理发现胰腺切缘为R1切除则不必再扩大手术以追求R0切除[18]。Lad等[19]的研究中，胰腺切缘阳性率为14%，术中冰冻病理发现胰腺切缘为R1切除时，扩大胰腺切除范围达到R0切除，但并未延长此类患者的术后生存时间。因此，胰腺切缘的术中冰冻病理检查是否必要尚值得商榷。
与上述相对有共识的切断切缘相比，胰腺的分离切缘目前在临床命名和病理等方面则更加模糊、更具争议。胰头前切缘和胰头后切缘分别指胰头癌切除标本的胰腺前、后筋膜面。胰头前切缘并非真正意义上的手术切缘，手术时无需分离，因此用"表面"这一概念来描述可能更为合适。胰头前表面是否被肿瘤侵犯与肿瘤的T分期相关，一旦被肿瘤细胞累及，其术后局部复发率将明显增加[20]，因而胰头前表面亦是胰头癌标本病理切缘的组成部分。胰头后表面指胰头部后方与后腹壁之间的脂肪结缔组织，常可通过钝性方法将其和后腹壁分开，亦非真正的手术切缘。手术时通过Kocher手法游离十二指肠，沿胰腺后方的Treiz间隙即可将标本与后腹壁分离，而胰腺后方的Treiz间隙由胰腺后筋膜与肾前筋膜之间大量疏松结缔组织组成，以"胰头后表面"的概念表述更显恰当。胰头后表面常被肿瘤侵犯，阳性率可达10.5%，是造成手术R1切除的重要原因，而胰头后表面阳性与术后肿瘤局部复发和无瘤生存有显著关系[21]。
在文献中，胰头后表面常与后腹膜切缘、钩突切缘、肠系膜上动脉切缘、肠系膜上静脉切缘、血管切缘、后切缘、系膜切缘等概念相互混淆，目前国际上对这些切缘的命名和解剖标志尚未统一，关于胰头癌手术标本各个切缘的命名多达28个[22]，其中钩突、肠系膜上血管及胰头后方的切缘命名最为模糊、混乱。UICC使用"钩突切缘"和"后腹膜后表面"的概念，而AJCC则推荐使用"肠系膜上动脉切缘" 。肠系膜上动脉切缘阳性被认为是导致R1切除最常见的原因，其阳性率在手术切除标本中为15%~45%，在R1切除的标本中高达46%~88%[23]。肠系膜上动脉切缘的阳性率与R0切除的标准密切相关，以肿瘤距切缘1 mm内为R0切除标准，此时的肠系膜上动脉切缘阳性率为23%；而以肿瘤距切缘2 mm以上为R0切除标准，此时肠系膜上动脉切缘阳性率则高达58%[24]。肿瘤距肠系膜上动脉切缘在1 mm内者与切缘阳性者的术后无瘤生存时间和总体生存时间差异不明显，但肿瘤距离切缘在1 mm以上者的无瘤生存时间和总体生存时间更长，且肿瘤与切缘距离越长，患者的生存获益越明显，是胰头癌患者的独立预后因素[25]。
有关胰十二指肠切除标本的病理检查方法国内外尚无统一的指南和共识，各个中心在标本处理的方法和标准上均存在差异。因此，难以在统一的病理标志上衡量外科手术的质量。不可靠、不规范的胰十二指肠手术切除标本的病理学检查结果造成了迥异的临床研究结果，极大降低了各个医疗单位间临床数据的可比性，限制着胰头癌的临床诊疗进展[26,27,28]。当然，足够的手术切除范围和较高的R0切除率也是规范病理学检查的基础，胰头癌全系膜切除被认为是胰头癌从安全性切除到根治性切除的探索[29]。全系膜切除的外科理念和技术在临床中也认为是可行的，我们结合系膜切除理念，实现了包括前、后系膜在内的胰头癌全系膜的整块切除[30]。只有在手术标本的整块切除后，才能进一步行可靠的病理学研究。可靠的病理学检查结果是制定治疗方案、开展临床研究的重要基础，而规范严格的病理学检查才能保证病理结果的真实可信，规范、严格、细致的胰十二指肠切除标本病理学检查亟待推广。
