AJCC第8版癌症分期系统将于2018年1月1日在全球启动执行。第8版分期系统的重要更新是将新的分子标志物引入癌症分期系统中，有望在癌症"个体化"临床实践中发挥更有价值的作用。第8版结直肠癌分期系统最重要的更新是增加基于分子检测的"非解剖学"预后风险和疗效预测评价体系，该体系有助于临床医师更好地理解结直肠癌的发病机制，并指导其针对相同分期结直肠癌患者"个体化"地选择治疗策略。
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结直肠癌是常见的恶性肿瘤之一，2016年美国发病率和死亡率分别居癌症谱的第4位和第2位，估算新发和死亡病例数分别为13.4万和4.9万[1]。2015年我国结直肠癌估算新发和死亡病例数分别为37.6万和19.1万[2]。虽然我国结直肠癌发病率和死亡率均居第5位，但死亡与新发病例比值(50.8%)明显高于美国(36.6%)，这表明我国结直肠癌的诊治规范化程度及综合水平仍落后于美国。因此，提高我国结直肠癌诊治规范化程度及临床实践能力刻不容缓。癌症分期系统是肿瘤规范化诊断和治疗体系的基石，"在与癌症进行抗争的过程中发挥着关键作用，其中最为重要的是它能够为癌症患者及医师评判预后风险和预测疗效提供参照，并借此寻求最佳治疗方案"[3]。2016年10月6日，AJCC第8版癌症分期系统在美国芝加哥发布，并确定2018年1月1日在全球启动执行[4]，美国外科学院(American College of Surgeons，ACS)下设的癌症委员会要求使用AJCC第8版癌症分期系统作为癌症报告的"主要语言" 。引入新的分子标志物是第8版癌症分期系统中的一个重大进展，将在癌症患者"个体化"临床实践中发挥更有价值的作用。
1977年AJCC制定了第1版癌症分期系统，40年来，在AJCC与UICC的紧密合作和共同推动下，"原发肿瘤-区域淋巴结-远处转移(TNM)"的癌症分期系统不断完善，成为各种癌症治疗决策的基础，并逐步成为全球肿瘤临床实践与科学研究者比较各自临床资料、评价治疗效果的"共同语言" 。2010年，AJCC癌症分期系统更新为第7版[3,5]，该版本中既包括经典的TNM"解剖学"诊断体系的细化，又增加了肿瘤退缩评分、环周切缘等预后风险和疗效预测的评价指标[4]。然而，自第7版癌症分期系统发布以来，研究人员和医师们已经发现，基因组学的改变驱动了癌症的发生与发展，过去被认为是相同类型的肿瘤，其生物学行为却迥异。
在过去40年传统"群体化"诊治理念的基础上，第8版AJCC癌症分期系统提出全新的肿瘤生物学概念，强调建立更加"个体化"的癌症分类和治疗体系。从不断细化的宏观"解剖学"分期，到结合基因检测和分子生物学分析，AJCC癌症分期系统第8版的更新将推动临床肿瘤学迈入综合性预后风险评价体系变革的时代。
2013年，AJCC成立第8版分期系统的"循证医学与统计核心组" ，这一组织由临床医师、统计学和方法学专家共同组成，负责为AJCC分期系统纳入的任何更新内容确定证据级别。该证据级别共分4个等级，其代表的证据质量由Ⅰ级向Ⅳ级逐渐递减：(1)Ⅰ级：证据来自多个大型全国性或国际性研究的一致性结果，研究要求设计及实施良好，在合适的患者人群中进行，具有合适研究终点及合理治疗方案，既可以是前瞻性研究，也可以是基于患者人群的回顾性登记研究，但所有研究必须有方法学层面的评估；(2)Ⅱ级：证据来自至少一项大型研究，研究要求设计及实施良好，在合适的患者人群中进行，具有合适研究终点，具有外部可靠性(一般指该研究的代表性和外推能力比较好)；(3)Ⅲ级：证据来自具有一定缺陷的研究，缺陷可能来自研究对象的数目、规模或质量方面，或多个研究结果间的一致性方面、患者人群的恰当性方面、研究结果的恰当性方面；(4)Ⅳ级：尚未对此进行合理研究。只有证据质量为Ⅰ~Ⅲ级的更新内容可进入第8版分期系统。
AJCC第8版结直肠癌分期系统针对"解剖学"中的区域淋巴结(N)和远处转移(M)中的部分细节进行了修订及新增定义，但最重要的更新还是建立基于分子检测结果的"非解剖学"的预后风险和疗效预测评价体系(表1)。引入分子检测概念，除了有助于更好地理解结直肠癌的发病机制，也可以解释相同分期的疾病选择不同的治疗策略的原因。这些分子检测结果也将作为患者的预后评估因素，未来可能发挥更为重要的作用。近年来，针对包括原发肿瘤的组织病理学分析及免疫靶点PD-1、PD-L1和CIL4的研究，将会引导免疫治疗到达更高水平进而改善患者的生存效果，并促进"免疫评分(immunoscore)"的发展[6]——这种基于组织病理学的预后风险和疗效预测的评分系统，将推动癌症分期系统更加完善。
AJCC第8版结直肠癌分期系统的主要更新内容
AJCC第8版结直肠癌分期系统的主要更新内容
| 更新要点 | 更新细则 | 证据等级 |
|---|---|---|
| 远处转移(M)的定义 | 介绍M1c，具体是指腹膜转移，是预后差的一个指标 | Ⅰ |
| 区域淋巴结(N)的定义 | 进一步解释"肿瘤沉积"的定义 | Ⅱ |
| 推荐用于指导临床实践的附加指标 | 血管淋巴管浸润：再次介绍L、V阳性a的含义，以正确理解淋巴管和血管浸润 | Ⅰ |
| 推荐用于指导临床实践的附加指标 | 微卫星不稳定：进一步解释其作为预后风险和疗效预测指标的重要性 | Ⅰ |
| 推荐用于指导临床实践的附加指标 | 确定把KRAS、NRAS及BRAF突变作为非常重要的预后风险和疗效预测指标 | Ⅰ和Ⅱ |
注：aL阳性为小脉管浸润，V阳性为静脉浸润
基于诸多循证医学证据[7,8,9]，AJCC第8版结直肠癌分期系统继续推荐将血管淋巴管浸润、肿瘤沉积作为预后登记信息；同时，将微卫星不稳定状态、BRAF基因状态作为预后因素，并将BRAF、KRAS和NRAS基因突变状态作为疗效预测因素(表1)。
第8版对于T分期并无更新。在N分期中对"肿瘤沉积"及N1c期的定义进一步解释为存在于原发肿瘤淋巴引流区域内的孤立肿瘤结节，且其内没有可辨认的淋巴结、血管、神经结构。多数肿瘤沉积结节源于血管淋巴管浸润。肿瘤沉积的存在意味着患者需要接受术后辅助化疗。此外，即便没有淋巴结转移，肿瘤沉积也是一个较差的预后风险指标，这也是把肿瘤沉积划归为N1c期的原因。肿瘤沉积的存在不会改变原发肿瘤的T分期，但如果不伴有区域淋巴结转移，肿瘤沉积就会改变N分期(从N0期到N1c期)；如果合并有区域淋巴结转移，肿瘤沉积结节的数目则无需计算到阳性淋巴结数目中。
第8版分期重申了血管淋巴管浸润的定义：在任何肿瘤病灶中发现血管壁或其残留物，均可以认定存在血管淋巴管浸润，并成为美国病理学会病理报告中指定的常规项目。血管淋巴管浸润可以细化为小脉管浸润(淋巴管或小静脉浸润，定义为"L阳性" )和静脉浸润(肿瘤侵及内皮细胞包绕的结构，其内有红细胞，其外被覆平滑肌结构，定义为"V阳性" )。同时，发现肿瘤侵及神经组织则定义为"神经周围浸润" 。血管淋巴管浸润和神经周围浸润都是重要的预后因素。
2010年AJCC第7版结直肠癌分期系统首次将M1期划分为M1a期(转移灶局限在一个器官或部位)和M1b期(转移灶超出一个器官或部位，或转移到腹膜)。本次更新进一步细化M分期，将"结直肠癌的腹膜转移(无论是否合并其他器官部位的转移)"新增定义为M1c期，而M1b期的定义则相应变更为"转移灶超出一个器官或部位，但没有腹膜转移" ，M1a期的定义进一步解释为"转移灶局限在一个器官或部位(如肝脏、肺脏、卵巢、区域外淋巴结等)" ，即便是肺脏、卵巢这样分为左右两侧的器官内存在多发转移，也被定义为M1a期。第8版更新之所以增加M1c期的定义，原因在于腹膜转移虽然仅见于1%~4%的结直肠癌患者，但其预后远远差于有实质器官转移M1a期和M1b期的患者。对于此类患者，应该优先考虑改善生活质量和缓解症状的治疗策略[10]。
自AJCC第6版分期系统颁布以来，AJCC分期系统以细化"解剖学"分期为主线，已经成为结直肠癌患者"群体化"诊治的基石。然而，以此对Ⅱ期和Ⅳ期结直肠癌患者进行的临床治疗，似乎并未取得理想中的获益。2010年第7版分期系统首次增加"非解剖学"的预后风险和疗效预测指标，包括环周切缘、肿瘤退变分级、KRAS基因状态、微卫星不稳定状态等信息。第8版分期系统在此基础上进一步完善，推荐肿瘤沉积、血清癌胚抗原水平、肿瘤退缩评分、环周切缘、血管淋巴管浸润、神经周围浸润、微卫星不稳定状态、KRAS及NRAS基因状态、BRAF基因状态作为预后风险和疗效预测指标，并确定其循证医学证据等级(表2)。
AJCC第8版结直肠癌分期系统推荐用于评估预后风险和疗效预测的附加指标及证据等级
AJCC第8版结直肠癌分期系统推荐用于评估预后风险和疗效预测的附加指标及证据等级
| 附加指标项目 | 证据等级 |
|---|---|
| 肿瘤沉积 | Ⅱ |
| 血清癌胚抗原水平 | Ⅰ |
| 肿瘤退缩评分 | Ⅱ |
| 环周切缘 | Ⅰ |
| 血管淋巴管浸润 | Ⅰ |
| 神经周围浸润 | Ⅰ |
| 微卫星不稳定 | Ⅰ |
| KRAS基因突变 | Ⅰ(用于疗效预测) |
| Ⅱ(用于预后风险) | |
| NRAS基因突变 | Ⅱ(用于预后风险) |
| BRAF基因突变 | Ⅰ(用于疗效预测) |
| Ⅱ(用于预后风险) |
利用已经获得循证医学证据支持的预后指标构建预后风险模型，也是AJCC第8版结直肠癌分期系统的重要更新。可以预见的是，预后风险模型将会成为临床实践和临床研究的常规项目，并将在21世纪的临床医学中发挥重要作用。首先，临床医师可以通过该模型判断患者的预后，并评估肿瘤的生物学行为；其次，通过该模型可以为患者提供最优的"个体化"治疗方案；最后，因为绝大多数肿瘤都具有异质性，故该模型在临床试验设计、实施及数据分析方面也会发挥重要作用。2011—2015年AJCC"精准医学核心组"对现有的结肠癌、直肠癌预后评估工具进行了全面地梳理和遴选，最终在29个工具中只有3项完全符合AJCC质量控制标准并获得推荐：(1)基于结肠癌辅助治疗终点的Ⅲ期结肠癌复发及总生存的网络计算工具[11](www.mayoclinic.org/medical-professionals/cancer-prediction-tools/colon-cancer)；(2)结肠癌根治性手术后的生存预测模型——基于个体化的结直肠癌分期[12](www.mskcc.org/nomograms/colorectal/overall-survival-probability)；(3)基于欧洲随机临床研究的局部进展期直肠癌的局部复发、远处转移和总生存的列线图预测工具[13](www.predictcancer.org/Main.php？page=RectumFollowUpModel)。
过去的几年中，结直肠癌的分子病理得到飞速发展。"癌症基因图谱(The Cancer Genome Altas，TCGA)"计划期望从癌症基因组中筛选和鉴定驱动基因的突变，目前已经发现数条与结直肠癌发生发展相关的信号转导通路，包括染色体不稳定所致的APC基因突变、体细胞突变或DNA错配修复基因的启动子高度甲基化引发的微卫星不稳定、表观遗传学改变所致的CpG岛甲基化表型等[14]。基于结直肠癌基因图谱，完全独立于经典解剖学、组织病理学之外的结直肠癌分子分型方法——"共识分子亚型"已经出炉[15]，在此基础上有望开发出更有效的"精准"癌症诊断和治疗方法，以期实现结直肠癌诊治领域的突破。目前，微卫星不稳定作为预后良好、BRAF基因突变作为预后不良的"分子"指标，及KRAS/NRAS基因状态作为使用表皮生长因子受体单抗靶向治疗的疗效预测"分子"指标，已经以Ⅰ级证据获得AJCC第8版结直肠癌分期系统的支持。
包括结直肠癌在内的实体肿瘤的治疗，目前仍以手术切除和综合治疗为主。AJCC第8版癌症分期系统仍将会是外科医师、肿瘤化疗与放疗科医师、病理科医师、癌症登记等医疗专业人员使用的癌症分期"金标准" ，并确保其作为全球范围内癌症分期"通用语言"的一致性。但随着第8版AJCC结直肠癌分期系统的更新，随着微卫星不稳定、错配修复、表皮生长因子受体、KRAS、NRAS、BRAF等分子检测手段从实验研究进入临床应用，结直肠癌已经跨入"分子诊断和治疗"的时代。我们完全有理由相信，随着TCGA结直肠癌基因组数据的进一步解析，传统结直肠癌的诊疗模式必将被改变。第8版分期系统将对癌症治疗产生积极而深远的作用，癌症患者、医护团队及研究者、随访者均能从中获益。从事结直肠癌临床实践的外科医师除了应该在标准化、细致化TNM分期基础上进一步规范诊疗行为外，还应该学习和关注AJCC第8版更新中的"精准"内容，并将更新的结直肠癌"预后风险和疗效预测评价体系"应用于临床实践，以推动中国结直肠肿瘤患者的"个体化"诊疗进程。
