版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
患儿男13岁。主因反复口腔白膜、皮疹伴呼吸道感染13年，生长发育迟缓12年，反复血细胞减少6年，加重2个月入院。患儿生后2个月开始反复出现双侧颊黏膜白色膜状物，胸背部硬性结痂皮疹，支气管肺炎(多次痰培养结果为白色念珠菌)。考虑为慢性皮肤、黏膜念珠菌病，呼吸道真菌感染。抗真菌治疗有效。患儿现肺部仍残留肺脓肿及支气管扩张。患儿1岁6月龄发现身材矮小，至今患儿身高、体重仍低于同龄儿童正常身高、体重值第三百分位。甲状腺功能示三碘甲腺原氨酸、甲状腺素降低，促甲状腺激素(TSH)升高，外源性甲状腺素补充治疗有效。7岁起反复出现血细胞减少，应用丙球蛋白和激素治疗后血小板可升至正常，但贫血无改善。入院前2个月血常规检查发现血红蛋白中度减低，网织红细胞增多，血小板中至重度减少，白细胞正常，未予诊治。患儿父母非近亲结婚，患儿系第6胎第6产，胞姐5人，均体健。患儿外祖父死于食管癌，余家族史无异常。
体格检查：患儿身高129 cm，体重20 kg(均位于同龄儿童正常身高、体重值第三百分位以下)，重度营养不良，发育迟滞，精神反应欠佳。巩膜黄染，口腔黏膜白斑，皮肤苍白，可见全身皮肤散在瘀点、瘀斑，无皮肤及甲床真菌感染；听诊双肺呼吸音粗，心脏体检未见明显异常；肝肋下4 cm，肝区无压痛，脾肋下1 cm，质地中等，边缘钝。
辅助检查：白细胞(3.21～20.01)×109/L，白细胞分类中性粒细胞0.64～0.81，淋巴细胞绝对计数(0.52～1.90)×109/L，血红蛋白(55～92)g/L，血小板(10～357)×109/L，网织红细胞0.1～0.39；骨髓检查：骨髓增生明显活跃，粒系、巨核系增生活跃，红系增生旺盛，占0.6，以中幼红为主。住院期间3次抗人球蛋白试验均为阳性(＋＋＋＋)，血管性血友病因子裂解蛋白酶活性0.7。尿常规未见异常。便潜血阳性。血生化检查：血钾2.73 mmol/L，钠129.6 mmol/L，直接胆红素1.38 μmol/L，间接胆红素6.65 μmol/L，乳酸脱氢酶496 U/L。免疫功能：免疫球蛋白(Ig)A 2.76 g/L，IgG 18.1 g/L，Ig M 0.963 g/L，Ig E 4.87 kU/L；白介素10: 22.23 ng/L，白介素6: 9.71 ng/L，白介素4: 0 ng/L；外周血淋巴细胞亚群：CD3－CD19＋淋巴细胞0.25(正常0.05～0.18)、NK细胞0.009(正常0.070～0.400)、Treg细胞0.038(正常0.041～0.094)、Th17细胞0(正常0.002～0.024)。血液风疹病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒及弓形体抗体均阳性。乙肝五项、人类免疫缺陷病毒、丙型肝炎病毒、梅毒阴性。2次测定MLC＋IFN－γA、B结果均为0。痰培养：白色念珠菌。
经父母知情同意后，采用一代测序的方法，对患儿及其父母血液行免疫缺陷基因筛查(送北京康旭医学检验所检)(表1)：在受检者STAT1基因发现c．1154C>T，为自发的杂合核苷酸变异，该变异导致第385号氨基酸由苏氨酸变为甲硫氨酸(p.Thr385Met)，为错义变异，呈常染色体显性遗传方式，可致慢性皮肤念珠菌感染；此外患儿ADAMTS13基因、STAT2基因及AIRE基因均发现杂合核苷酸变异，ADAMTS13杂合基因均来自父亲，AIRE、STAT2杂合基因源自母亲。
患儿变异基因致病性
患儿变异基因致病性
| 变异基因 | 核苷酸变化 | 东亚地区变异频率 | 是否致病 |
|---|---|---|---|
| STAT1(NM_007315) | p.Thr385Met | 0 | 致病 |
| STAT2(NM_005419) | p.Thr448Met | 0.000 045 30 | 意义未明 |
| ADAMTS1(NM_139025) | p.Arg116Gln | 0.012 63 | 可能致病 |
| AIRE(NM_000383) | 无 | 意义未明 |
注：变异频率数据源自外显子组整合数据库Exome Aggregation Consortium(ExAC)，致病性信息源自国际通用基因变异解读分类标准
诊断：Evens综合征，原发性免疫缺陷病(STAT1基因变异)，慢性皮肤黏膜念珠菌病，甲状腺功能减低症。
治疗过程：患儿因慢性皮肤黏膜念珠菌感染及甲状腺功能减低症，曾接受长时程抗真菌治疗及外源性甲状腺素补充，目前三碘甲腺原氨酸、甲状腺素水平正常，TSH升高，身高有明显增长，但仍处于同龄儿童正常身高值第三百分位以下。本次入院考虑既往丙种球蛋白，激素治疗虽有效，但不能维持。加用免疫抑制剂西罗莫司0.5 mg/d调节患儿Treg细胞比例，血药浓度控制在9～12 μg/L，期间患儿血小板逐步上升至正常，未复发溶血，抗人球蛋白试验(＋)，网织红细胞比例降至2.25%，考虑患儿合并严重感染，不能长期大量应用免疫抑制剂，应用2个月西罗莫司后停药，停药后复查Treg细胞比例升至0.083。
功能获得型STAT1杂合变异常表现有慢性皮肤黏膜念珠菌、细菌或病毒感染，继发自身免疫病，淋巴细胞减少，脑动脉瘤以及肿瘤。本例患儿变异基因的致病性已经有文献报道，与皮肤黏膜念珠菌病相关[1]，该变异不属于多态性变化，在人群中发生的频率极低。
本例患儿出生后即出现反复真菌感染，表现为鹅口疮，鼻窦炎，支气管肺炎，皮肤硬结等。生长发育严重迟滞，甲状腺功能严重低下，外源补充甲状腺素，TSH仍升高。患儿自身免疫性血细胞减少表现突出，反复溶血性贫血伴血小板减少。多次血常规检查示淋巴细胞绝对值偏低，淋巴细胞亚群提示NK细胞、Th17比例低，考虑可能为原发性免疫缺陷病。根据国内外关于原发性免疫缺陷病早期表现、早期诊断的专家共识[1,2,3]，约50%有明确基因变异的X连锁免疫缺陷病患儿无家族史，且多数患儿为其单基因疾病新变异的第一批表现者，故基因变异检测是获得明确诊断的最可信的方法。对于大多数表现为全血细胞减少的患儿，早期紧急应用的免疫抑制治疗会干扰进一步相关的免疫学分析[4]，对疑似患儿应在入院后及早进行临床免疫学相关检测。对于淋巴细胞绝对值减低、淋巴细胞亚群比例尤其是辅助性T细胞比例异常、Ig减低、补体异常的患儿应及早结合其临床表现进行原发性免疫缺陷病分组(共8组)排查[3]。通过分组排查结果可进一步锁定目标疾病群进行基因检测。本例基因筛查和测序结果证实，患儿自发STAT1基因杂合变异c.1154C>T(p.Thr385Met)，国内尚无该位点报道。
本例患儿同时出现STAT1基因和AIRE基因变异，实属罕见。鉴于STAT1基因变异所致慢性皮肤黏膜念珠菌感染与AIRE基因变异所致自身免疫性多内分泌腺病综合征Ⅰ型(APS－1)的自身免疫性及感染的临床表现有所重叠，而患儿母亲虽有AIRE基因杂合变异却并未致病，且该位点c.1095＋5G>A不属于外显子变异，致病性尚未见文献报道，故该患儿暂不考虑诊断为APS－1。
ADAMTS13基因是家族性血栓性血小板减少性紫癜的致病基因，为常染色体隐性遗传方式。患儿父亲该位点为杂合子，未发病。患儿为ADAMTS13基因杂合变异(NM_139025)：c.347G>A(p.Arg116Gln)，但临床检测尿常规潜血阴性，外周血涂片未见破碎红细胞，血管性血友病因子裂解蛋白酶活性正常，ADAMTS 13抗体阴性，不支持血栓性血小板减少症的诊断，排除该病可能。最终考虑患儿为功能获得型STAT1基因变异所致慢性皮肤黏膜念珠菌感染继发血细胞减少。本病目前尚缺乏有效治疗方法。文献报道5例病情严重并反复出现真菌、病毒感染的患者接受了异基因造血干细胞移植，3例于数月后分别死于噬血细胞性淋巴组织细胞增生症、感染和间质性肺病[5]。虽然真菌对唑类耐药严重，但长时程抗真菌治疗仍是首选，且应注意药物相互作用，如本例患儿联用雷帕霉素与唑类药物后雷帕霉素血药浓度大幅提高。其余治疗方式例如：重组人粒细胞集落刺激因子，JAK1/2抑制剂鲁索利替尼，重组IL－17A或IL－17F或STAT1抑制剂均在国际上有所尝试并报道[6] ，疗效仍有待进一步观察、证实。
