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患儿男，3岁11月龄，因"反复抽搐发作8个月"于2016年1月在中南大学湘雅医院儿科住院，病初表现为发热后抽搐发作：双眼凝视、牙关紧闭、口唇发绀、双上肢强直抖动，呼之不应。发作逐渐增多，常伴有发热，表现为持续数十秒的双眼上翻、身体轻抖，随后四肢强直抖动，发病前生长发育及既往史无明显特殊，体格检查无神经系统定位征。脑电图提示"睡眠期广泛性1.0~ 2.5 Hz棘慢波、多棘慢波发放"，Gesell量表提示"粗大运动、应人能临界水平，余明显落后于正常"，予丙戊酸钠治疗，未见明显改善，1 d内发作10次，每次20余秒，复查脑电图提示"背景θ节律为主，大量广泛性2.0~ 4.0 Hz棘慢波、多棘慢波发放，清醒期接近持续发放，前头部明显，监测到数次孤立及连续肌阵挛发作"（图1）。血常规、肝肾功能、心肌酶、电解质、血糖、血乳酸、血氨等常规检查均正常。丙戊酸血浓度58.38 mg/L。头颅磁共振成像（MRI）、心脏及腹部彩超、骨髓涂片、血筛查、眼底检查、线粒体热点突变基因检测均无异常。加用左乙拉西坦（最大剂量每天30 mg/kg ），此后患儿仍多次因丛集发作住院，严重时精神萎靡、不能言语、需扶坐，经常有手抖。先后加用或换用托吡酯、硝基安定、吡拉西坦、生酮饮食，有时可短期控制1~ 7 d，但仍有反复的肌阵挛发作，脑电图无改善，4岁9月龄加用氯巴占，抽搐明显减少，每月发作1~ 2次。癫痫相关基因靶向捕获测序结果提示：SCN2A基因c.3955C>T杂合突变（R1319W），经父母验证为新生突变，人类基因突变数据库（HGMD）未见报道（图2），该突变按照美国医学遗传学与基因组学学会（ACMG）指南进行判读为可疑致病。此后加用奥卡西平至每天35 mg/kg，逐渐减停除氯巴占外其他药物，抽搐明显控制，随访至2018年2月仅有轻微发作1次，复查脑电图提示"背景枕区θ节律，睡眠期双侧半球少量慢波、尖形慢波发放"，同时患儿认知明显改善，与同龄儿基本相仿，但言语稍含糊。
X1、X2分别为左、右侧三角肌肌电，X3、X4分别为左、右股四头肌肌电
箭头示突变位点
SCN2A编码电压门控钠离子通道α2亚基Nav1.2，在小鼠生命早期，Nav1.2主要表达于海马和皮层神经元轴突的初始段，参与动作电位的形成，在发育的过程中，Nav1.2部分被Nav1.6所取代，在更为成熟的大脑，Nav1.2主要表达于无髓鞘的轴突[1]。人群SCN2A基因突变发生率初步估计约为1/78 608，单倍剂量不足可致病，HGMD专业版截至2018年2月共收录221种突变类型，大多为错义或无义突变，少数为缺失或插入性突变，其中收录一个与本例患儿位点一致突变，为R1319Q，全球共200余例患者报道。SCN2A基因突变主要产生以下三类症状：认知障碍、癫痫发作及运动障碍[2]。目前发现的SCN2A基因突变患者表型主要有以下几类：（1）家族性良性新生儿或婴儿惊厥；（2）婴儿痉挛症、婴儿游走性部分性癫痫、大田原综合征、Dravet综合征、Lennox-Gastaut综合征等婴儿期或儿童期发病的癫痫脑病；（3）不能分类的难治性癫痫；（4）自闭症、智力障碍及精神分裂症等神经精神类疾病；其中癫痫脑病、难治性癫痫表型约占已报道病例的69%[3]。本例患儿3岁起病，表型为难治性癫痫，癫痫控制不佳时伴随反应、认知的倒退，符合癫痫脑病的诊断。产生表型异质性的原因推测与基因突变导致离子通道功能改变、翻译后修饰、修饰基因的存在以及Nav1.2蛋白在大脑中表达的时空差异性等有关，SCN2A基因突变既可导致Nav1.2功能增强也可导致降低，以往认为错义突变多导致Nav1.2功能增强，而剪接位点突变、截短突变或无义突变使得Nav1.2功能降低[4]。文献亦报道同一种突变可导致不同表型，甚至同样的突变类型在同一家族内可以表现轻重不一的表型[5]。SCN2A基因突变癫痫脑病患者常对多种抗癫痫药物耐药，治疗棘手，本例患儿历经1年余，先后使用8种药物或治疗方控制病情，基因确诊后的针对性治疗对病程的转归起到至关重要的作用。本例患儿癫痫发作类型为肌阵挛发作，经典文献推荐的皮层性肌阵挛的治疗包括丙戊酸钠、氯硝西泮、左乙拉西坦、吡拉西坦等，以往的观点认为钠离子通道阻滞剂（SCBs ），包括卡马西平、奥卡西平、苯妥英等应避免在肌阵挛患者中使用[6]，然而临床实践及动物实验，均证实了SCBs在SCN2A基因突变所致癫痫患者诊治中的作用[7]。此外，Ⅰb类抗心律失常药物，如利多卡因、美西律，在SCN2A基因突变所致难治性早发癫痫脑病患儿中的有效性也已得到证实[8]。因此，有学者推荐SCBs作为确诊或疑似SCN2A基因突变相关癫痫脑病患者的一线治疗[9]。在癫痫的治疗中，基于发病机制的精准治疗，将超越基于癫痫发作类型的治疗，从而使患者最大程度获益[10]。
