鳃裂眼面综合征（OMIM号：113620）为TFAP2A基因（OMIM号：107580）致病性变异导致的一种罕见遗传病，临床上以单侧或双侧的颈部鳃裂皮肤缺损、眼部畸形、独特面容为特征性表现，并常有肾脏、耳部、皮肤、神经和免疫系统的异常。国外报道100余例，国内尚无报道。
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患儿 男，12岁2月龄，因"生长发育落后12年余"就诊于浙江大学附属儿童医院遗传罕见病联合门诊。患儿系其母第1胎第1产，因母孕34周胎膜早破而早产，出生过程无窒息及抢救，Apgar评分不详。出生体重2.5 kg，出生体长52 cm。出生时即发现患儿双侧颈部皮肤有一约1 cm×1 cm大小皮肤异常，似瘢痕，皮表略凹陷，低于周围皮肤，肤色基本正常。患儿上唇较上翘，似有一瘢痕；右鼻侧可见针尖大小洞口，可有液体流出。生后因缺氧、喂养困难、胃食管反流、鼻泪管畸形（左侧鼻泪管先天性缺如，右侧鼻泪管开口于鼻外侧）等原因于我院头颈外科住院治疗，行鼻泪管重建术，好转后出院。家长还发现患儿耳后和头顶部肿块，无明显疼痛，无发热、呼吸困难、呕吐等不适，家长未予重视。近2年来，家长觉得肿块逐渐增大，高出皮肤。12年来患儿体弱多病，自小不善与人交流，体格发育较正常同龄儿落后，17月龄学会爬行，24月龄才会走，智力较同龄人落后，未上学。
体格检查：身高140.4 cm（约相当于同龄同性别正常儿童身高值的第3百分位），体重28.6 kg，身材匀称，肤色红润，脸形瘦长，前额部较多毛发，发际线低，眉毛浓重，并连眉，眼距偏宽、鼻梁无塌陷，弓形上唇、上唇上翘，人中处似有瘢痕，高颚弓，低位耳伴过度耳后旋，耳廓畸形，呈招风耳状。头部及耳后可触及7颗肿块，每颗直径1~2 cm，大小不等，部分活动度较差，似与骨骼相连。双侧颈部皮肤各可见约1.5 cm×1.5 cm片状对称性异常，似瘢痕，较周围皮肤凹陷，肤色稍深（图1）。心肺听诊未见异常，腹部平软，肝脾无明显肿大。全身毛发较正常同龄儿童多，两手小指、拇指内弯。四肢肌张力5级，神经系统检查未见异常。能简单交流，听力粗测无明显障碍。
当地和本院辅助检查：血尿常规、肝肾功能、离子类、血气分析、电解质、甲状腺功能、TORCH、尿GC/MS遗传代谢筛查均正常范围或阴性。腹部超声显示左肾集合系统分离1.5 cm，左肾9.3 cm×4.5 cm；右肾形态偏小，为7.9 cm×3.0 cm（图2）。头颅CT示丘脑有小钙化灶。X线检查未见胸部明显异常或异位胸腺。头部肿块当地活检病理结果提示为"皮脂腺瘤"（未见具体病理报告）。
曾查染色体核型正常，我院染色体芯片检测未见染色体微缺失或微重复。利用安捷伦外显子芯片进一步行全外显子测序（苏州铂金埃尔默医学检验所）检测，发现患儿6号染色体（chr6∶10404798）上TFAP2A基因（OMIM号：107580）第4号外显子区域发生c.689G>C杂合变异。遗传信息学分析该位点变异导致TFAP2A蛋白质的230位精氨酸被脯氨酸替代（p.Arg230Pro）。该位点变异已报道为鳃裂眼面综合征（branchio-oculo-facial syndrome，BOFS）的致病变异[1]。对其父母家系验证结果显示其父母均无类似变异（图3）。根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南评估，该患儿基因变异为致病性变异（pathogenic），致病性分级为"强"（PS1+PS2）。
图上方核苷酸序列为正常序列；图中红色圆圈处为变异位点
诊断：BOFS（OMIM号：113620）
Milunsky等[2]对30个家庭的41例BOFS患者进行了总结分析，提出该罕见病的临床诊断标准：（1）颈部鳃裂皮肤缺损；（2）眼部畸形；（3）特征性面部表现。以上任两个主要临床表现加以下任一临床表现即可确诊：（1）异位胸腺；（2）1级亲属为BOFS患者。本例临床表现有着颈部鳃裂皮肤缺损（颈部1.5 cm×1.5 cm片状缺失），眼部畸形（先天性鼻泪管阻塞和异位），典型的BOFS面部特征（眼距过宽、假性唇裂等），并伴有肾脏畸形、全身多毛症状、低位耳伴后旋过度等临床表现，符合以上3条临床诊断主要标准，但由于对该疾病认识不足，依靠分子遗传学检测提示才做出正确诊断。因此，对颈部鳃裂皮肤缺损、眼部畸形和特征性面容患儿，需要考虑到BOFS可能。
TFAP2A基因位于第6号染色体短臂第2区第4条带的第3亚带，其编码合成转录因子AP-2-alpha。AP-2-alpha为基因编码家族中的一个转录因子，其作用被证实为在胚胎生长过程中，表达于迁移前或迁移的神经嵴细胞[3]，通过与易激动的增强子相互作用调控选定基因的转录过程[4]，从而调控胚胎眼睛、耳朵、颜面、躯体、淋巴系统和神经管等发育。因此，当TFAP2A基因位点发生变异时，患者可出现包括眼睛、耳朵、颜面部的异常，大部分患者还表现有异位胸腺、肾脏发育不全、多毛症和骨骼系统畸形等。该基因由7个外显子组成，Milunsky等[2]发现不同类型TFAP2A基因变异所致的临床表现存在差异（其变异形式包括缺失变异、错义变异、移码变异）：当TFAP2A基因为微缺失时（缺失3.2 Mb），患者缺乏典型的唇裂及腭裂临床表现；TFAP2A基因发生错义变异或移码变异时，患者的临床表现为典型的颈部鳃裂皮肤缺损、眼部畸形和特征性面容；变异位点分析时，发现大部分变异位点发生于4号外显子上，占82%；位于5号外显子的变异比例仅占14%；其余位点如2号外显子和7号外显子，仅占4%。本例患儿是6号染色体上10404798位点TFAP2A基因4号外显子变异（c.689 G>C），为致病性变异，该变异导致了第230位氨基酸由精氨酸变异成了脯氨酸（p. Arg230Pro），检查父母均未见该位点变异，是一个新发变异，查阅文献未见同一位点变异患者的报道。本例临床表现上与其他位于4号外显子位点变异的患者相似：颈部鳃裂皮肤缺损、鼻泪管阻塞和异位、特征性面部容貌（眼距宽、低位耳、浓眉等）、假性唇裂、肾脏异常及骨骼等多发畸形。因此，诊断非常明确。本例患儿还有多发性皮脂腺瘤，然而查阅国内外文献未发现BOFS合并皮脂腺瘤报告，多发性皮脂腺瘤与BOFS的相关性还有待进一步临床观察与研究。
临床上有部分罕见病与该病具有相似的表型，如鳃-耳-肾综合征、15号环染色体病、重复3q综合征等。鳃-耳-肾综合征由于EYA1、SIX1和SIX5基因变异引起，其临床表现主要为耳部异常、鳃弓异常，以及肾畸形，还可出现外耳畸形、鳃囊肿和（或）鳃瘘管，以及输尿管反流等临床表现[5]；15号环染色体病是由于染色体15q26.2出现5.5 Mb的基因缺失，临床表现可体现出严重的产前和产后生长发育迟缓、内眦距过宽、耳朵畸形、小头畸型和智力低下等，个别患者还会有先天性心脏病和肾功能异常[6]；重复3q综合征的基因变异关键区域位于3q26.31~3q27.3，其导致的主要临床表现为先天性心脏病、发育迟缓、泌尿生殖器畸形、小头畸形、非典型的面部特征、低位耳等[7]。本例CT或X线平扫未提示异位胸腺的存在，家族成员均无此类病史，根据该病诊断标准，并不能完全诊断为BOFS。因此，进一步分子遗传学诊断非常重要。对于怀疑该病的患者，可进一步行心脏超声、腹部超声以及智力测试等检查，可排除心脏、肾脏和智力方面的异常，同时可行基因检测，以利于明确诊断和遗传咨询，并为进一步治疗奠定基础。
所有作者均声明不存在利益冲突
