患儿男，9月龄因"发热伴口腔疱疹5 d"于2018年9月13日就诊于深圳市儿童医院呼吸科。患儿平素体重增长缓慢；有1次肺炎史，已治愈；有食物过敏史（牛奶蛋白，更换纽太特深度水解蛋白奶粉后排便次数及性状较前好转）、先天性近视。否认手术、外伤、骨折及药物过敏史。按时预防接种。患儿系母亲第5胎第2产，足月自然出生，出生体重2 600 g，出生时无窒息史，有保胎史2个月余，3月龄抬头，6月龄会坐，现会爬及无意识叫"爸爸、妈妈"。父母均体健，有一姐姐，6岁龄，亦有保胎史。姐姐婴幼儿期面容与患儿相似，有"先天性近视"，学习成绩一般以下及注意力不集中，既往有多次发热引起转氨酶异常，保守治疗转氨酶可完全恢复正常，现身高104 cm，体重14 kg，饮食差，既往外院考虑"遗传代谢性疾病"，但未行基因检测。

入院体格检查：体温38.5 ℃，脉搏128次/min，呼吸28次/min，体重7.2 kg，血氧饱和度0.95（未吸氧下）。特殊面容，头发稀黄，皮肤苍白、略干燥，未见出血点及皮疹。颈部可触及数枚绿豆大小的淋巴结，质软，活动，余部位浅表淋巴结未触及。前囟平软，张力不高，双眼内聚。眼结膜充血，咽峡部可见散在疱疹及溃疡，腹软，皮下脂肪菲薄，肝脾肋下未及肿大，四肢肌力及肌张力正常。心肺及神经系统未见异常。

辅助检查（括号内为参考值范围）：肝功能：谷氨酸转氨酶679 U/L（0~40 U/L），天冬氨酸转氨酶398 U/L（0~40 U/L）；血常规：白细胞11.57×10⁹/L，中性粒细胞0.473，淋巴细胞0.421，嗜酸性粒细胞0.004，红细胞4.58×10¹²/L，血红蛋白105 g/L，血小板262×10⁹/L，超敏C反应蛋白47.7 mg/L；血涂片：可见典型的Pelger-Huët细胞（图1）；体液免疫，IgG 1.04 g/L（2.86~16.80 g/L），IgM<0.185 g/L（0.430~1.630 g/L），IgA、补体C3和C4均在正常范围；乳酸2.72 mmol/L（0.50~2.20 mmol/L）；治疗5 d复查肝功能，谷氨酸转氨酶180 U/L，天冬氨酸转氨酶51 U/L，余未见明显异常。尿有机酸气相色谱-质谱分析及血液串联质谱未见异常。胸部X线片示：两肺纹理增多，心影形态大小未见异常；心脏超声：冠状动脉血流速度增快，左室整体收缩及舒张功能指标正常；肝胆胰脾超声：肝门部淋巴结增大。病原学检查未见异常。

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图1

SOPH综合征患儿外周血涂片，A为典型Pelger-Huët细胞畸形(箭头示)，B为正常中性粒细胞

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图1

SOPH综合征患儿外周血涂片，A为典型Pelger-Huët细胞畸形(箭头示)，B为正常中性粒细胞

全外显子基因检测由北京迈基诺医学检验所进行。经患儿家长同意后，抽取患儿及其父母外周血进行全外显子基因测序。结果显示NBAS基因存在两个杂合变异（图2）：c.7041_7043delTCT(p.2347_2348delLLinsL）杂合整码变异及c.3759delC(p.T1254Hfs*16）杂合移码变异，2个变异点同在NBAS基因上。使用Sanger测序进行验证及父母来源分析，患儿的2种NBAS基因变异分别来源于其父母亲。进一步对该患儿进行家系调查，患儿父母亲均体健，无特殊面容，但其姐姐有相似病史及特殊面容，未行相关基因检测（出院后失访）。此基因变异与身材矮小、视神经萎缩、Pelger-Huët细胞畸形等为主要表现的疾病有高度相关性，此位点基因变异未见文献报道，可能为新发变异位点。根据美国医学遗传学与基因组学学会联合美国分子病理学会2015年制定的"基因序列变异的解释标准和指南"进行致病性分析^[1]：(1)c.7041_7043delTCT(p.2347_2348delLLinsL）父源杂合整码变异，在正常人群数据库中为低频变异；符合隐性遗传病，与另一个致病变异组成复合杂合变异；非重复序列区域框内小缺失，引起的蛋白长度改变。c.3759delC(p.T1254Hfs*16）母源杂合移码变异，该变异为零效变异（移码变异），可能导致基因功能丧失；在正常人群数据库中为低频变异；也符合隐性遗传病，与另一个致病变异组成复合杂合变异。(2）通过比照国内千人基因组数据库、ESP6 500、迈基诺正常人数据库、EXAC和EXAC-EAS（EXAC约4 000东亚人数据库）未发现正常人存在该变异，在正常人群中发生的概率极低。(3）该患儿的临床表现与NBAS基因复合杂合变异导致的临床表型高度吻合。综上所述，c.7041_7043delTCT(p.2347_2348delLLinsL)+c.3759delC(p.T1254Hfs*16）复合杂合变异可判定为致病性变异。

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图2

SOPH综合征患儿及其父母的基因测序图　A：患儿及其父亲c.7041_7043delTCT位点杂合变异，患儿母亲未见变异；B：患儿及其母亲c.3759delC位点杂合变异，患儿父亲未见变异

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箭头示变异位点

图2

SOPH综合征患儿及其父母的基因测序图　A：患儿及其父亲c.7041_7043delTCT位点杂合变异，患儿母亲未见变异；B：患儿及其母亲c.3759delC位点杂合变异，患儿父亲未见变异

诊断结果：（1）NBAS基因缺陷性疾病（SOPH综合征、肝功能损伤）；（2）疱疹性咽峡炎并细菌感染。

治疗及随访：入院后予抗菌药物抗感染、护肝、退热等治疗，体温正常72 h出院。消化科建议继续保肝及抗感染治疗，结合患儿特殊面容，建议完善基因检测。出院1周电话随访患儿无任何症状；出院1个月后失访。

NBAS基因变异可导致常染色体隐性遗传性疾病。Maksimova等^[2]于2010年首次报道，NBAS被发现在俄罗斯东部的31个雅库特家族中，雅库特家族是俄罗斯东部的一个孤立群体，与NBAS的双等位基因变异有关，变异位点为c.(5741G>A)纯合变异。NBAS基因变异导致临床表现包括生后发育迟缓、面部衰老、皮肤肿胀或弹性降低、视神经萎缩、视力和色觉丧失、Pelger-Huёt细胞畸形等SOPH综合征表现外，还涉及肝脏、免疫系统、结缔组织、大脑及骨髓等系统，引起骨质疏松或非典型成骨不全、肌张力降低、肝功能异常或衰竭、免疫缺陷、再生障碍性贫血、神经母细胞瘤或癫痫等^[3,4,5,6]，说明NBAS蛋白可能在这些器官中起重要作用，但其确切的机制尚不清楚。研究发现，NBAS基因变异可导致一组复杂的疾病，临床表现范围广泛，SOPH综合征（身材矮小、Pelger-Huёt细胞畸形、视神经萎缩，无明显肝衰竭）和婴儿肝功能衰竭综合征2型常见^[7,8]。文献报道NBAS变异位点最常见为c.(5741G>A)纯合变异，而此变异位点首次发现于雅库特家族中^[1]，它的临床特征为出生后生长发育迟缓，特殊面容，视力和色觉丧失的视神经萎缩，未发现有肝功能损害。本例患儿为复合杂合变异，有SOPH综合征的典型临床表现，同时伴有肝功能损害，但没有达到肝衰竭表现，具体机制尚不清楚，可能是由于NBAS缺陷患者对发热的敏感性增加，促进炎性因子引起肝脏炎症和细胞溶解^[4]。文献复习66例NBAS基因缺陷患者的临床资料。其主要临床特征包括骨骼发育异常、视神经萎缩、身材矮小、Pelger-Huёt细胞畸形、不同程度肝酶异常或急性肝衰竭，其他常见症状有早老外观、皮下脂肪减少、皮肤松弛、眼球外凸、小手脚、肌张力降低、短肢、短指或短趾畸形、免疫系统损害、血液系统病变、智力或运动发育落后；少部分患者有急性肾衰竭、癫痫、心肌病、低血糖、神经母细胞瘤或自闭症等表现^[5,6]。NBAS基因变异所致疾病虽然复杂，但其诊断主要依赖于患者的临床表现及基因检测。如发现患儿具有SOPH综合征临床表型、不明原因的反复肝酶异常或反复急性肝衰竭、骨骼发育异常等症状时，需警惕此病，如条件允许可行基因检测，以提高确诊率及防止漏诊和误诊。对于NBAS基因变异所致疾病的治疗暂无相关文献报道，应根据患者的病情进行个体化治疗，而患者的预后及其生存质量尚不清楚^[5]，应定期随访和进一步研究。