患儿 男，10月龄，因"间断发热2周余，皮疹1d" 2016年11月就诊于安徽省儿童医院血液肿瘤科。患儿入院前2周余无明显诱因出现发热，呈中高热，热型不规则，伴少许咳嗽。就诊当地医院，予输液治疗3 d，未见好转，查肝功能提示肝酶高。后就诊本院感染科，考虑传染性单核细胞增多症，予抗感染，静注人免疫球蛋白及保肝降酶等治疗，体温正常，病情好转后出院。出院后1周患儿再次出现发热，入院前1天躯干部出现充血性皮疹，伴血象高，肝脾肿大，再次收住入院。患儿系其母第4胎第4产，足月剖宫产出生，出生体重3.3 kg。父母近亲结婚，大姐18月龄时因"发热、皮肤局部白化病、肝脾肿大、EB病毒活动性感染"等疑似噬血细胞综合征逝世；二姐、三姐表型正常。

入院体格检查：体温39.9℃，脉搏145次/min，呼吸35次/min，体重11.0 kg。神志清，精神尚可，躯干部见密集分布充血性皮疹，头发呈灰黄色，面颊部及双手背皮肤可见色素沉着，咽充血，扁桃体Ⅰ度，悬雍垂可见点状白色分泌物，颈部可触及肿大淋巴结，心肺听诊阴性，腹膨，肝脾肋下约4 cm，质中，神经系统检查阴性。

辅助检查：血常规，白细胞35.7×10⁹/L，中性细胞0.117，淋巴细胞0.853，红细胞3.84×10¹²/L，血红蛋白97.0 g/L，血小板204.0×10⁹/L。外周血异性淋巴细胞0.22。乳酸脱氢酶492.0 U/L。血清铁蛋白284.0 μg/L。肝功能，丙氨酸氨基转移酶758.0 U/L；天冬氨酸转氨酶333.0 U/L；甘油三酯1.61 mmol/L；纤维蛋白原1.63 g/L；EBV-DNA：4.17E+3 6拷贝/L；EB病毒抗体：衣壳抗体IgG（+）、衣壳抗体IgM（-）、核抗原抗体（+）、早期抗原抗体（+）。IgG 12.73 g/L；IgA 0.37 g/L；IgM 0.96 g/L；淋巴细胞亚群CD3⁺0.827，CD3⁺CD4⁺0.185，CD3⁺CD8⁺0.591，CD3^-CD16⁺56⁺0.090，CD3^-CD19⁺0.033。血尿遗传代谢疾病筛查正常。眼底检查示眼球震颤（-）、虹膜色素正常、视网膜色素减少。腹部B超示肝脾大。头颅核磁共振示脑实质内未见异常信号，大脑半球各叶沟回增深，双侧脑室稍扩张，胼胝体细。胸部CT示未见实质性病变。骨髓细胞学，骨髓增生活跃，粒系增生活跃，占有核细胞0.484，早期粒细胞胞质中可见大小不等的红色包涵体及空泡。红系增生活跃，占有核细胞0.234，淋巴细胞增生活跃，其中异性淋巴细胞占有核细胞0.022，全片见巨核细胞356个，血小板聚集分布。

诊疗与随访：入院后根据患儿临床有发热，皮疹，咽峡炎，肝脾大，异淋升高，EB病毒阳性，初步考虑为传染性单核细胞增多症。但因患儿10月龄发病，局部有白化病，头发灰黄，局部皮肤色素脱失（图1A），视网膜色素减少，且骨髓粒细胞见包涵体（图1B）。光镜下患儿头发色素明显减少，呈小点状分布，非大块状分布（图1C）。电镜下患儿后背部皮肤活检示皮肤基底细胞水肿，真皮浅层血管周围有少量淋巴细胞浸润，黑色素颗粒异位缺失（图1D）。结合父母有近亲结婚，其大姐因类似临床症状逝世，临床考虑Chediak-Higashi综合征（Chediak-Higashi syndrome，CHS）可能。

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图1

CHS患儿的临床特征　A：患儿的头发灰黄，面部皮肤色素沉着；B：光镜下骨髓涂片粒细胞见红色包涵体（×1 000）；C：光镜下患儿头发色素明显减少，呈小点状分布（×100）；D：电镜下患儿后背部皮肤活检显示黑色素颗粒异位缺失（×400）

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CHS患儿的临床特征　A：患儿的头发灰黄，面部皮肤色素沉着；B：光镜下骨髓涂片粒细胞见红色包涵体（×1 000）；C：光镜下患儿头发色素明显减少，呈小点状分布（×100）；D：电镜下患儿后背部皮肤活检显示黑色素颗粒异位缺失（×400）

征得患儿父母及亲属知情同意下，抽取患儿及其父母、姐姐、姑妈、姨妈、祖父母、外祖父母等家系成员共17人外周血各4 ml（EDTA抗凝），进行全外显子基因检测（由北京全谱医学检验实验室完成）。结果发现患儿LYST基因在第28外显子c.7645C>T（p.Q2549X）发生纯合变异，变异来自于父母。其他家系成员验证结果显示：患儿三姐、大姨妈、四姨妈、爷爷、外祖母和外祖母妹妹均为携带者，符合孟德尔常染色体隐性遗传。c.796G>T变异在dbSNP数据库、Hapmap、千人基因组数据库的分布频率为0，通过在线SIFT、Polyphen2软件预测蛋白结构结果有害。经检索文献Pubmed，ClinVar和万方数据库，该变异为未见报道的新变异。最终诊断为CHS。

该患儿入院后予阿昔洛韦抗病毒，甲泼尼龙琥珀酸钠抑制炎症反应及保肝降酶等治疗，病情好转。并于2017年2月行无关供者相合脐血干细胞移植，目前移植后2年余，血液和免疫系统的功能完全恢复。

CHS是一种罕见的常染色体隐性遗传病，属于溶酶体功能缺陷的原发性免疫缺陷病，发病率约1/100万。1943年由Beguez-Cesar首次报道，1952年Chediak报道了血液学特征，1954年Higashi描述细胞中存在特征性的过氧化物酶巨大颗粒，后被命名为CHS。

CHS是单基因遗传病，LYST基因是其唯一致病基因。1996年鉴定出LYST基因^[1]，定位于1号染色体q42.1-q42.2，基因组DNA全长205 878 bp，含53个外显子，mRNA全长13 493 bp；LYST基因编码的蛋白质为含3 801个氨基酸残基的胞浆蛋白（LYST蛋白）。LYST蛋白主要包含3个区域：含α螺旋的ARM/HEAT区、C端的BEACH区和WD-40重复序列区。

LYST蛋白功能目前尚未完全阐明，主要参与细胞内细胞器如黑素小体、溶酶体和其他细胞内分泌性颗粒的形成、结构和功能调节。CHS患者黑素细胞中黑素小体形成异常，引起色素减退，出现白化表现如皮肤色素减退，头发灰黄，畏光等；免疫细胞内溶酶体颗粒的异常，可导致NK细胞和细胞毒性T细胞活性缺乏，极易发生感染，尤其EB病毒感染或出现"加速期"表现，也即噬血细胞综合征；血小板中致密颗粒的异常，致血小板数量和功能异常而有出血倾向。神经元内溶酶体的异常，可引起神经系统的退行性病变如震颤麻痹、共济失调、癫痫、脑白质病变、痴呆等。按临床表现CHS分为三种表型：约80%~85%的患者为婴儿型，表现为婴幼儿期发生严重感染，出现加速期表现，大多于10岁前死亡。约10%~15%的患者为青少年型或成年型，其幼年期无明显异常，不会出现加速期，能长期存活到成年，但成年期可出现神经系统病变。本例患儿临床有反复发热，局部皮肤色素减退，头发灰黄，视网膜色素减少，肝脾肿大，EB病毒活动感染，骨髓粒细胞见包涵体，其大姐姐有类似症状而死亡，临床表型考虑为婴儿型。在临床工作中，如遇到反复感染的婴幼儿，同时具有白化病表现，一定要想到CHS可能，及时行血涂片找包涵体和基因检查有助于明确诊断。

从1996年LYST基因被首次报道以来，其变异热点区域尚不明确，基因型与临床表型的关系也尚不清楚。截止到2019年3月，国内报道了9例LYST基因变异的CHS患者，婴儿型占2/3（6例），共14个位点变异^{[2,3,4,5,6,7,8]}。其中13个变异位点位于ARM/HEAT区，1个位于BEACH区。以移码变异（7个）和无义变异（6个）最常见。通常LYST基因移码变异、无义变异和剪切位点变异，更易导致蛋白质的结构和功能改变，临床表型更倾向于婴儿型。但也有报道LYST基因同一变异，也可表现不同的临床表型^[9]。可见临床表型除了与基因型有关外，还有其他因素参与。本例患儿LYST基因在第28外显子发生c.7645C>T（p.Q2549X）纯合变异，其编码区7645位碱基C变异为T，导致编码蛋白质在第2 549位氨基酸（谷氨酰胺）处提前终止，由野生型的3 801个氨基酸变异为2 549个氨基酸的截短体蛋白。缺失了蛋白C端的BEACH区和WD-40重复序列区，其致病性可能由于触发NMD（无义变异介导mRNA降解），属于致病性变异。本例LYST变异与国内报道基本一致，变异位于ARM/HEAT区，为无义变异，临床表型为婴儿型。

CHS还没有根治的方法，80%患者于10岁内死亡，死亡原因为感染、出血和"加速期" （噬血细胞综合征）并发症。造血干细胞移植可改善血液和免疫系统的功能缺陷，使患者长期存活，但不能改善神经系统病变。造血干细胞移植5年无病生存率在60%~70%，影响移植的预后因素主要为供者类型和移植时机，同胞全相合供者或无关全相合供者，未发生加速期时移植效果好^[10]。本例患儿在非加速期，接受了无关供者相合脐血干细胞移植，目前移植后2年余，血液和免疫系统的功能完全恢复，尚未发生神经系统病变。

报道1例CHS患儿的LYST基因在第28外显子c.7645C>T（p. Q2549X）发生了纯合变异，且为未报道过的新位点变异，临床表型为婴儿型。并检出患儿父亲、母亲、姐姐、姨妈、爷爷、外祖母等8人为该变异的携带者，符合常染色体隐性遗传。结果丰富了LYST基因变异谱，能为CHS的分子诊断提供依据。临床上如遇到反复感染的患儿，同时具有白化病表现，一定要想到CHS可能，行血涂片找包涵体和基因检查有助于早期诊断。