患儿　男，11岁4月龄，汉族。因"反复皮疹2个月，发热1个月余"于2018年6月入深圳市儿童医院。患儿入院前2个月无明显诱因出现双下肢暗红色瘀斑，家属未予重视。入院前1个月余出现反复发热，热峰39.5 ℃，热型不规则，双下肢瘀斑较前增多并伴压痛，当地医院诊断"结节性红斑"，予阿莫西林舒巴坦钠治疗5 d，发热仍反复，骨髓涂片除外血液系统肿瘤后加用泼尼松40 mg/d口服，患儿发热缓解、皮疹渐消退，激素逐渐减量为30 mg/d，患儿再次出现发热，类型同前，下腹部及双下肢新发瘀斑，皮疹下可扪及痛性皮下结节，遂转至我院。患儿平素体健，个人史及家族史无特殊。

入院体格检查：体重30 kg，身高136.5 cm，体温36 ℃，心率115次/min，呼吸22次/min，血压111/65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神清反应可，双下肢及左下腹可见散在浅褐色瘀斑（图1），直径2~8 cm，皮疹下可扪及皮下结节，直径2~4 cm，质硬，边界清晰，轻度压痛，局部皮温不高，浅表淋巴结无肿大，心肺查体无特殊，腹部稍膨隆，肝脏右肋下平脐，质中，边缘锐利，脾脏肋下及边，神经系统查体无异常，毛细血管充盈时间<2 s。

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图1

组织细胞吞噬性脂膜炎患儿体格检查图　A：患儿双下肢可见散在浅褐色斑疹；B：患儿皮损消退后皮下结节萎缩，形成皮肤凹陷

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图1

组织细胞吞噬性脂膜炎患儿体格检查图　A：患儿双下肢可见散在浅褐色斑疹；B：患儿皮损消退后皮下结节萎缩，形成皮肤凹陷

实验室检查：血常规示白细胞0.54×10⁹/L，中性粒细胞0.09×10⁹/L，淋巴细胞0.43×10⁹/L，血红蛋白98 g/L，血小板44×10⁹/L，网织红细胞26.40×10⁹/L；尿常规、粪常规无异常；生化示丙氨酸转氨酶90 U/L，天冬氨酸转氨酶205 U/L，乳酸脱氢酶3 115 U/L，肌酐48.7 μmol/L，尿素氮3.9 mmol/L，肌酸激酶61 U/L；甘油三酯（空腹）3.67 mmol/L（参考值范围<1.7 mmol/L）；铁蛋白29 900.4 μg/L（参考值范围22~322 μg/L）；红细胞沉降率11 mm/1 h；凝血功能示纤维蛋白原0.57 g/L（参考值范围2~4 g/L）；降钙素原0.13 μg/L，血培养、骨髓培养、EB病毒抗体IgM、EB病毒DNA、乙型肝炎病毒五项、丙型肝炎病毒抗体、人免疫缺陷病毒抗体、梅毒螺旋体特异抗体、结核菌素试验、结核免疫分析、真菌G试验、寄生虫检测及呼吸道病原检测等均未见明显异常。骨髓涂片提示骨髓增生极度减低，可见噬血细胞（图2A）；肿瘤标志物阴性。Coomb试验阴性；抗核抗体、自身抗体谱、抗中性粒细胞胞浆抗体阴性；体液免疫示IgM 0.64 g/L、IgG 12.9 g/L、IgA 2.16 g/L；淋巴细胞亚群示总T淋巴细胞0.829、辅助T淋巴细胞0.507、抑制T淋巴细胞0.296、辅助与抑制T淋巴细胞比值1.72、B淋巴细胞0.153、NK细胞0.012、淋巴细胞计数467×10⁶/L、总T淋巴细胞计数387×10⁶/L、辅助T淋巴细胞计数235×10⁶/L、抑制T淋巴细胞计数137×10⁶/L、B淋巴细胞计数72×10⁶/L、NK细胞计数6×10⁶/L；细胞因子谱示白细胞介素（interleukin，IL）2 0.2 ng/L、IL-10 578.6 ng/L（参考值范围2.6~4.9 ng/L）、IL-4 0.1 ng/L、IL-6 9.9 ng/L、肿瘤坏死因子α 1.0 ng/L、γ-干扰素369.7 ng/L（参考值范围1.6~17.3 ng/L）。噬血相关检查示NK细胞活性14.19%（参考值范围≥15.11%）；可溶性CD25水平1 127 ng/L（参考值范围<6 400 ng/L）；信号淋巴细胞活化相关蛋白、X连锁凋亡抑制因子、穿孔素及颗粒酶B表达均无异常。皮下结节病理示脂肪小叶炎（图2B），可见"豆袋细胞"（图2C），未见肿瘤细胞；免疫组织化学示CD20（个别+），CD3（多数+），CD38（少量浆细胞+），CD4（部分+），CD8（部分+），TIA-1（部分+）；EBER原位杂交阴性。

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图2

组织细胞吞噬性脂膜炎患儿骨髓涂片及皮下结节病理图　A：患儿骨髓涂片示骨髓增生极度减低，可见噬血组织细胞（HE ×100）；B：患儿皮下结节切片可见脂肪小叶炎及形态学良性的淋巴细胞及吞噬细胞浸润（HE ×200）；C：患儿皮下结节病理切片可见组织细胞吞噬血细胞与细胞碎片，形成特征性"豆袋细胞"（箭头所示）（HE ×400）

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图2

组织细胞吞噬性脂膜炎患儿骨髓涂片及皮下结节病理图　A：患儿骨髓涂片示骨髓增生极度减低，可见噬血组织细胞（HE ×100）；B：患儿皮下结节切片可见脂肪小叶炎及形态学良性的淋巴细胞及吞噬细胞浸润（HE ×200）；C：患儿皮下结节病理切片可见组织细胞吞噬血细胞与细胞碎片，形成特征性"豆袋细胞"（箭头所示）（HE ×400）

影像学检查：腹部超声提示肝脏弥漫性增大（右肋下平脐）；心脏超声无异常；胸腹CT提示肝脾弥漫性肿大。全身正电子发射计算机断层显像检查无肿瘤表现。

基因检测：原发性噬血细胞综合征相关基因PRF1、UNC13D、STX11、STXBP2、RAB27A、CHSl/LYST、AP3β1、SH2D1A、BIRC4、MAGT1、Munc18-2、Rab27a等均未见突变；皮下结节基因重排检测提示TCRG（Vγlf、Vγ10-Jγ）阳性（+++）、TCRD（Vδ-Jδ、Dδ-Dδ、Dδ-Jδ）阳性（+）；外周血T细胞、B细胞均未检测到单克隆重排。

诊断：根据患儿病理检查结果诊断为组织细胞吞噬性脂膜炎（cytophagic histiocytic panniculitis，CHP）。

诊治经过：入院后予甲泼尼龙800 mg/d静脉滴注治疗3 d，丙种球蛋白1 g/（kg·d）连续治疗2 d，头孢哌酮舒巴坦抗感染及对症支持治疗。采用噬血细胞综合征1994方案治疗，患儿症状缓解，噬血指标好转，激素规律减量，病情稳定后出院随访。

随访情况：患儿完成噬血细胞综合征1994方案的8周诱导治疗，定期监测噬血指标无异常，随访1年病情稳定。

CHP是一种罕见的脂膜炎，绝大多数患者为成年人，儿童CHP较为罕见，局灶型CHP多呈良性病程，而系统型CHP常伴多系统损伤并极易并发噬血细胞综合征，病死率极高。自1980年首次报道以来^[1]，目前已报道的儿童CHP仅23例，男女比例为1∶1.56，最小发病年龄为6月龄，中位起病年龄为16岁。所有患儿均有发热伴皮下结节，其他临床表现包括脾肿大（62%）、肝肿大（57%）及淋巴结肿大（33%），实验室检查特点包括肝功能损伤（89%）、凝血功能异常（82%）、贫血（81%）、血小板减少（76%）及白细胞减少（71%），几乎所有儿童CHP的骨髓象均可见噬血细胞。本例患儿以反复发热、肢端皮疹伴痛性皮下结节为主要表现，实验室检查提示血三系减低、铁蛋白升高、低纤维蛋白原血症及高甘油三酯血症，影像学检查提示肝脾弥漫性肿大，符合上述儿童系统型CHP的临床特点。本病的病理特征是形态学良性的T细胞和吞噬细胞浸润皮下脂肪组织，部分组织细胞吞噬完整血细胞或细胞碎片，形成特征性的"豆袋细胞"^[2]，本例患儿皮损组织病理呈典型CHP病理特点。

CHP的发病机制尚不明确，目前推测CHP可能是一种T淋巴细胞单克隆增殖性疾病，过度增殖的T淋巴细胞释放细胞因子风暴从而导致噬血细胞综合征发生。本例患儿细胞因子谱提示肿瘤坏死因子α、IL-10显著升高，提示其T淋巴细胞和巨噬细胞的过度活化^[3]。本病的"良、恶"性质界定尚不明确，目前推测CHP可能为皮下脂膜炎样T细胞淋巴瘤（subcutaneous panniculitis-like T-cell lymphoma，SPTCL）自然病程的早期阶段^[4]。本例患儿的病理特征及免疫组织化学虽与SPTCL不符，但患儿皮下结节基因重排提示TCR寡克隆基因重排，预示有进展为SPTCL的潜在风险。CHP的确诊主要依靠病理学检查。CHP在临床和病理上极易与结节性脂膜炎混淆，虽然两者的临床表现相似，但CHP多系统损伤突出，易出现血三系减低、肝功能受损或凝血功能异常；尽管两者的病理特征均可见皮下脂肪组织被组织细胞浸润，但CHP的组织细胞吞噬血细胞和细胞碎片，形成特征性"豆袋细胞"，而结节性脂膜炎的组织细胞吞噬脂质，形成"泡沫细胞"。由于缺乏罕见病的病理诊断经验，本例患儿的组织病理被误诊为"结节性脂膜炎"，经过临床医生反馈后最终修正诊断。

CHP尚无有效治疗方法，目前提倡糖皮质激素联合免疫抑制剂（如环孢素A、硫唑嘌呤、依托泊苷等）治疗^[5,6]。目前已报道的23例儿童CHP中，病死率为17.39%，2例死于弥漫性血管内凝血，1例死于左心衰竭，1例死于消化道大出血。单用糖皮质激素治疗的缓解率为20%；糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗的缓解率达88.24%，其中采用CHOP-E方案（环磷酰胺、长春新碱、阿霉素、泼尼松、依托泊苷）的缓解率为100%，糖皮质激素联合环孢素A治疗的缓解率为83%，最长随访35个月未复发；生物制剂及自体外周血干细胞移植成功治疗复发、难治性CHP亦有报道^[7]。本例患儿在确诊CHP合并噬血细胞综合征后，采用噬血细胞综合征1994治疗方案，给予地塞米松联合依托泊苷诱导治疗8周，治疗效果理想，目前随访1年未复发，但应警惕其发展为SPTCL，临床上仍应严密随访。