患儿 男，1岁2月龄，因“阴茎短小、尿道下裂伴反复感染1年余”于2020年9月就诊于深圳市儿童医院内分泌科。患儿生后因“发现阴茎短小、尿道下裂、气促伴呻吟”于外院住院2个月余，诊断为“尿道下裂、新生儿肺透明膜病、支气管肺发育不良、早产儿、新生儿败血症”，予无创呼吸机辅助通气、肺表面活性物质替代，先后予多种抗菌药物抗感染治疗，外生殖器异常未予特殊处理。患儿3月龄后因反复呼吸道感染在本院就诊共13次，期间因血小板减少及贫血予对症治疗，定期随访血小板及血红蛋白维持正常水平。患儿添加配方后开始出现腹泻，6~7次/d，长期口服益生菌治疗。患儿3月龄后存在喂养困难，表现为反复呕吐及呛奶、并发“吸入性肺炎”，诊断为“吞咽障碍”，4月龄后长期鼻饲管喂养及进行吞咽康复训练。患儿1岁2月龄时可扶站、扶走，不能独走。仅发“baba、mama”音，能按指令完成动作。患儿因存在多系统异常，为明确诊断就诊深圳市儿童医院。患儿系其母第3胎第2产（因“葡萄胎”流产1次），出生胎龄31⁺⁵周，因“宫内缺氧”剖宫产出生，出生身长36.0 cm（-2.3 s），出生体重1 290 g（-1.3 s）。新生儿听力筛查通过。父母非近亲婚配，姐姐5岁体健，其余家族史无特殊。

入院体格检查：心率115 次/min，呼吸30 次/min，血压89/46 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。纠正胎龄后身长73.0 cm（-1.3 s），较出生时增加1.0 s，提示存在追赶性生长，体重9.2 kg（年龄别-0.8 s、身长别为均值），头围44.0 cm（-1.8 s）。神志清楚，精神反应可，前囟已闭。皮肤无色素沉着，无皮疹、出血点、瘀斑，弹性可。心肺腹及神经系统查体未见异常。四肢、脊柱无特殊。大耳朵，上腭高窄，双手通贯掌。外生殖器表现男性化不全，双侧睾丸容积1 ml、位于阴囊内，外生殖器男性化得分3分（图1）。

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图1

MIRAGE综合征患儿外生殖器表现 阴茎大小1.6 cm×0.9 cm，尿道开口于会阴处，无阴道开口，阴囊后部融合、前部分裂，可见阴囊皱褶

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图1

MIRAGE综合征患儿外生殖器表现 阴茎大小1.6 cm×0.9 cm，尿道开口于会阴处，无阴道开口，阴囊后部融合、前部分裂，可见阴囊皱褶

辅助检查：实验室检查示血、尿、粪常规未见异常；肝、肾功、电解质、心肌酶均正常。性激素（患儿3月龄时，化学发光法）示睾酮6.7 nmol/L，血清促卵泡刺激素1.830 U/L，血清促黄体生成素4.14 U/L，提示小青春期状态。抗缪勒管激素（化学发光法）及抑制素B（化学发光法）均正常。晨8点血清皮质醇（化学发光法）187.68 nmol/L。超声检查示男性生殖器超声示双侧睾丸位置、形态正常，大小均为1.3 cm×0.7 cm×0.6 cm（估算体积0.28 cm³）；盆腔超声未显示子宫、卵巢声像；心脏、肝胆胰脾、泌尿系及肾上腺超声均未见异常。多次胸部影像学示肺炎。纤维支气管镜检示气管内膜炎症。心脏平扫及增强CT、头颅磁共振成像均未见异常。24 h咽喉pH监测示食管咽喉病理性酸反流。染色体核型为46，XY 22pstk+。

基因检测：经深圳市儿童医院伦理委员会批准（批准号：深儿医伦审［文章］2020（018）号）及患儿父母知情同意后，采集患儿及其父母外周血全外显子基因检测及家系验证。全外显子基因检测结果发现患儿SAMD9基因（NM_017654）第3外显子上存在1个杂合变异c.2471G>A，导致第824位氨基酸由精氨酸变为谷氨酰胺（p.Arg824Gln）（图2），人类基因变异数据库已有该位点MIRAGE综合征的相关性报道（与已鉴定的致病变异有相同氨基酸改变）。经家系验证分析，确认此变异为新发变异（经双亲验证的新发变异）。在正常人群数据库中未发现该变异，为低频变异（人群数据库中缺失）。根据美国医学遗传学与基因组学学会指南^［1］，该变异判定为致病性变异。SAMD9基因变异相关疾病为MIRAGE综合征，表现为骨髓发育异常、感染、生长迟缓、肾上腺发育不全、外生殖器畸形和胃肠道异常的一组综合征。

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图2

MIRAGE综合征患儿及其父母的SAMD9基因变异 患儿（A）存在一个杂合变异c.2471G>A（p.Arg824Gln），其父亲（B）及母亲（C）未发现该位点变异

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注：箭头所示变异位点

图2

MIRAGE综合征患儿及其父母的SAMD9基因变异 患儿（A）存在一个杂合变异c.2471G>A（p.Arg824Gln），其父亲（B）及母亲（C）未发现该位点变异

诊断及随访：患儿生后表现外生殖器异常，存在反复呼吸道感染、血小板减少及贫血、胎儿窘迫、出生小于胎龄儿、喂养困难、慢性腹泻，结合基因检查，该患儿7号染色体92732940位点存在c.2471G>A（p.Arg824Gln）的杂合变异，诊断MIRAGE综合征。患儿1岁5月龄时复诊，自出院后发生肺炎2次，多次痰培养为铜绿假单胞菌定植。校正胎龄后，患儿身长追赶至77.2 cm（-1.0s），年龄别体重追赶至10.5 kg（-0.4 s），头围44.0 cm（-2.3 s）。尝试自主进食后再次出现吸入性肺炎，予继续鼻饲喂养及吞咽康复训练，腹泻情况较前无变化。患儿可独走，会说“爸爸、妈妈、走”，会做“再见”。外周血血小板、粒细胞、淋巴细胞、血红蛋白均正常，外周血7号染色体荧光原位杂交，未检出7染色单体及7号染色体长臂缺失，未行骨髓细胞学检查。

MIRAGE综合征（OMIM：# 617053）于2016年首次由日本Narumi等^［2］报道，描述以骨髓发育异常、感染、生长迟缓、肾上腺发育不全、外生殖器畸形和胃肠道异常为特征的一组综合征。该综合征是由SAMD9基因发生功能获得性变异所致，为常染色体显性遗传病。SAMD9是一种广泛表达的多域蛋白，为生长抑制因子，可抑制细胞的增殖和分化^［3］。对文献中已报道的40例患儿进行临床表现分析^{［2, 3, 4, 5, 6, 7, 8］}，男女比例为3.44∶1。16例患儿具备全部六联征。39例为早产儿，平均出生胎龄为30周。35例患儿存在骨髓发育异常，表现为血小板减少、贫血、中性粒细胞减少、淋巴细胞减少和骨髓增生异常综合征。37例患儿存在反复感染，见于呼吸道感染、败血症、颅内感染、泌尿系感染等，病情反复且较严重。有出生资料的37例患儿均为小于胎龄儿，20例生后身材矮小，其中2例存在生长追赶。32例患儿诊断肾上腺皮质功能低下，其中20例患儿的尸检或腹部超声结果提示肾上腺发育不全。46，XY患儿存在不同程度的男性化不全，甚至为完全女性表型，因此临床上更容易被检出。胃肠道异常表现中31例患儿为慢性腹泻，另有结肠炎、胃食管反流病、食管狭窄和贲门失弛缓症。其他异常还包括胎儿窘迫、慢性肺疾病、全面发育迟缓、中枢神经系统异常、面部畸形（前额凸出、眼距宽、内眦赘皮、耳位低、小下颌）、骨骼畸形（指趾弯曲挛缩、脊柱侧凸、指趾甲发育不良）、先天性心脏病（动脉导管未闭、肺静脉异位引流、室间隔缺损）、泌尿系异常、自主神经功能紊乱（多汗症、体温调节障碍）、听力受损、甲状腺功能减退以及不同程度的语言、运动、智力发育迟缓。随访患儿生存情况，10例患儿因反复严重感染致呼吸衰竭、感染性休克、多脏器功能衰竭死亡，2例患儿因消化道失血致失血性休克死亡，12例患儿死因不详，1例死胎，死亡年龄在12（0~144）月龄，病死率高达62.5%。截至2020年10月15例患儿存活，存活年龄为15月龄~16岁，中位年龄为9岁。

MIRAGE综合征临床罕见，对于同时存在骨髓发育异常、感染、生长迟缓、肾上腺发育不全、外生殖器畸形和胃肠道异常的患儿，需要考虑此病。值得注意的是，宫内发育受限、生长迟缓、肾上腺发育不全、外生殖器畸形常作为其他综合征，如IMAGe综合征、Silver-Russell综合征等的表现之一，需综合临床特点及基因检查鉴别。MIRAGE综合征可累及多个系统，应进行全面评估。导致MIRAGE综合征的变异位点位于7号染色体长臂，而7号染色体长臂与骨髓增生异常综合征关系密切，对于确诊患者，需动态随访外周血细胞及7号染色体长臂变化情况。