原发性免疫缺陷病（primary immunodeficiency disease，PID）共包含430种变异所致416种疾病^［1］。共同临床表现包括反复和慢性感染、自身免疫、自身炎症、过敏、淋巴增殖和易患肿瘤，反复和慢性感染是PID标志性表现。PID规范防治体系包含新生儿筛查、分子诊断、治疗、感染预防、疫苗接种、遗传咨询与干预^［2］。

XLA是一种以细菌感染为主要表现，B细胞和血清各类免疫球蛋白严重低下为特征的疾病。XLA由Bruton酪氨酸激酶（Bruton tyrosine kinase，BTK）基因变异所致B细胞发育缺陷所致，该基因位于Xq21.3-22，编码胞质酪氨酸激酶BTK蛋白^［3］。

1.临床表现：XLA几乎全部见于男孩。可有母系男性家族史，患儿一般在出生3~4个月后才开始出现感染等临床表现。反复细菌性感染是XLA患儿最突出的临床表现，主要由荚膜化脓性细菌所致，如肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌和假单胞菌属引起的呼吸道感染为主。也可以引起其他部位甚至全身性感染。病毒感染中肠道病毒特别易感，包括埃可病毒、柯萨奇病毒等。XLA患儿接种脊髓灰质炎活疫苗可以发生疫苗相关脊髓灰质炎。约20%的XLA患儿可能发生关节炎。肠道病毒或支原体感染可能与关节炎表现有关，静脉注射免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）治疗有效。XLA患儿唯一特征性体征即是扁桃体基本缺如。患儿淋巴结也可缩小和缺如。

2.实验室检查与诊断：血清免疫球蛋白各种亚类均显著降低、免疫接种抗体应答低下、B淋巴细胞缺乏是XLA的典型实验室特征。结合BTK基因致病变异或者蛋白表达缺乏可确诊XLA^［4］。

3.治疗：抗感染和免疫球蛋白替代治疗是XLA主要的治疗手段。XLA目前不提倡造血干细胞移植治疗。免疫球蛋白替代治疗包括IVIG和皮下注射免疫球蛋白（subcutaneous immunoglobulin，SCIG）。目前普遍认为维持谷浓度>5 g/L可以显著降低感染和住院频次。每3~4周注射300~600 mg/kg免疫球蛋白并个体化调整以维持目标谷浓度。XLA患儿一旦有细菌感染发生，应立即经验使用抗菌药物治疗并根据药敏调整。感染频繁患儿可以采用复方磺胺甲恶唑预防。

4.疫苗接种：XLA患儿对疫苗接种不能产生有效抗体应答，但可以接种灭活疫苗，可能产生细胞免疫应答。不建议接种活疫苗，禁忌接种脊髓灰质炎减毒活疫苗。

WAS是由WAS基因变异引起。经典WAS以湿疹、血小板减少伴体积缩小、反复感染三联征为特征表现。WAS特殊变异也可表现为X-连锁血小板减少症、X-连锁中性粒细胞减少症。致病基因WAS定位于Xp11.22-11.23，编码含502个氨基酸的WAS蛋白（WAS protein，WASp）。WASp在肌动蛋白多聚化、胞内信号传导、细胞移动、变形、突触形成等生物学行为中发挥重要作用。

1.临床表现：WAS本质上属于联合免疫缺陷，临床表现多样。一般男性发病，可有母系男性患病家族史。超过80%的WAS有早发出血倾向，尤其是便血和皮肤出血，严重者可出现威胁生命的消化道大出血、颅内出血。血小板数量和体积减小是出血的原因与特征。约80%的WAS患儿可出现顽固异位性湿疹，严重者可影响患儿生活质量并继发感染。WAS患儿易受细菌、病毒和真菌感染甚至机会病原感染。WAS自身免疫性疾病发生率可高达40%~72%，包括自身免疫性溶血性贫血、血管炎、关节炎和肾脏疾病等，其中以自身免疫性血细胞减少症最常见。WAS患儿发生恶性肿瘤的比例高达13%~22%，以淋巴结外的非霍奇金淋巴瘤最多见。

2.实验室检查及诊断：WAS患儿血清IgG水平可正常或升高，大部分患儿IgM水平降低，而IgA和IgE水平升高。结合临床三联征与家族史可疑诊，基因诊断是确诊手段，外周血单个核细胞胞内WASp表达显著下降也可在数小时内快速确诊。

3.治疗：治疗方案需根据临床严重程度、病程、WAS基因变异和WASp的表达情况而定。典型WAS和WASp表达阴性患儿如未行根治治疗，多将死于感染、出血和恶性肿瘤等并发症^［5］。严重湿疹需局部使用激素、他克莫司或短期全身激素治疗，避免过敏原接触。可使用复方新诺明预防感染。应仔细寻找病原学依据，争取针对性使用抗感染药物。典型WAS患儿应给予足量IVIG输注，使用方法参照XLA。轻微出血对症处理，严重复发性出血患儿采用脾切除术。由于反复血小板输注会诱发和加重自身免疫性血小板减少，WAS患儿应尽量避免血小板输注。典型WAS和WAS表达阴性患儿应尽早行造血干细胞移植。基因治疗是未来最具前景的根治方式。

4.预防接种：建议接种灭活疫苗。不应接种减毒活疫苗，包括卡介苗和减毒脊髓灰质炎活疫苗等。

CGD是由负责吞噬细胞呼吸爆发功能的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸氧化酶复合物任一基因缺陷所导致的一类以感染和炎症为主要表现的原发性免疫缺陷病。涉及X连锁型CGD（CYBB基因，OMIM 306400）和常染色体隐性型遗传CGD（CYBA、CYBC1、NCF1、NCF2、NCF4基因，OMIM 233690、618334、233700、233710、601488）。四唑氮蓝试验和呼吸爆发是临床筛查甚至确诊的有力手段^［6］。

1.临床表现：常见肺和皮肤软组织细菌感染，肛周脓肿具有一定的指示意义。卡介苗和结核分枝杆菌也是中国患儿重要的病原体。CGD的真菌感染率非常高，曲霉菌是导致肺部侵入性真菌感染的常见原因。高炎症反应也是CGD患儿的常见临床表现，胃肠道和泌尿生殖道最常见。胃肠道症状通常是非特异性，包括腹痛，非感染性腹泻，口腔溃疡，恶心，呕吐并导致生长落后。CGD患儿特别容易发生肛瘘和直肠周围脓肿。约35%的患儿发生肝脓肿。泌尿生殖道、消化道、葡萄膜均可发生炎性肉芽肿。

2.实验室检查与诊断：根据临床表现，以下三方面检查均能确诊。（1）既往采用四唑氮蓝试验进行吞噬细胞功能实验，目前已被二氢罗丹明实验逐渐取代。二氢罗丹明实验还可鉴定X连锁CGD携带者。（2）可以采用蛋白表达，但费时费力。（3）基因分析应用广泛，但是新发错义变异需结合吞噬细胞功能试验和蛋白表达确诊。

3.治疗：应尽早而积极地防止感染，包括经验性抗细菌和真菌，在确定致病微生物后，进行相应调整。对于具有肺部症状和不明原因发热患儿，除抗细菌外，应经验性采用唑类抗真菌治疗。金黄色葡萄球菌性肝脓肿可经引流、抗生素联合激素进行治疗。CGD结肠炎保守治疗往往比较困难，造血干细胞移植可治愈CGD相关结肠炎。联合使用抗菌药物和激素治疗感染及其诱发的高炎症反应。异基因造血干细胞移植是目前CGD唯一的根治手段。基因治疗已经进入临床试验并取得初步成功。建议终生预防使用复方磺胺甲恶唑和伊曲康唑，直至接受根治治疗。

4.疫苗接种：CGD患儿应积极接种灭活疫苗，避免接种减毒活疫苗，尤其禁止接种卡介苗和口服伤寒疫苗。

X-SCID为一种由IL2RG基因变异致外周血T细胞和NK细胞缺失，虽有B细胞但功能障碍的疾病。绝大部分病例免疫学表型为T^-B⁺NK^-。X-SCID是PID中最严重的类型，病死率极高^［7］。

1.临床表现：本病以反复严重多病原感染和生长落后为主要表现，可有母系男性早期死亡家族史。患儿通常在3~6月龄出现严重感染，但也可新生儿期发病。表现为与抗菌药物无关的口腔念珠菌病，持续性腹泻，呼吸道各种细菌、病毒（如呼吸道合胞病毒、腺病毒、偏肺病毒、副流感病毒、巨细胞病毒等）、卡氏肺囊虫、真菌、卡介苗与结核、寄生虫等广泛病原和机会感染。感染部位以呼吸道为主，但其他组织部位甚至全身型感染也常见。如果不进行造血干细胞移植，X-SCID患儿通常在生后2岁内死亡。患儿由于长期感染、腹泻等，大多有明显生长落后。部分非典型X-SCID患儿起病偏晚，临床表现相对较轻，具有相当数量的T淋巴细胞，可能与IL2RG基因轻型错义变异有关。另外部分患儿由于母体细胞植入，可发生植物抗宿主病表现，如皮疹、腹泻等。

2.实验室检查与诊断：绝大部分患儿外周血淋巴细胞绝对计数<2.5×10⁹/L。T细胞剪切环显著降低。T细胞和NK细胞显著减少，淋巴细胞增殖功能显著降低，胸部影像学检查可发现胸腺影减小或缺如。B细胞相对数显著增高，但几乎均为初始B细胞，B细胞绝对值多正常。免疫球蛋白常全面下降。基因分析、γc蛋白表达、白细胞介素2激活下游JAK3和STAT5磷酸化通路分析均可用于确诊患儿。

3.治疗：X-SCID属儿科急症，明确诊断即应启动严格隔离、IVIG替代治疗和复方新诺明预防感染。接种卡介苗者需抗痨治疗，CMV感染需积极抗病毒治疗。输注血液制品应经过辐照。本病唯一根治方法为造血干细胞移植治疗，基因治疗是最具前景的新型根治手段^［8］。

4.预防接种：X-SCID几乎无法产生有效细胞和体液免疫记忆，禁忌接种所有减毒活疫苗，灭活疫苗也难以产生有效免疫应答。X-SCID患儿还应该注意与接种了活疫苗的同住者隔离至排毒结束。

二代测序大大增加了PID的诊断效率，然而仍存在数据分析和解读困难、免疫表型与功能分析能力差、患儿早期识别不足以及处理不当的问题。儿科医生应增强患儿早期识别能力和及时转诊，不断培养免疫专科医师和提高PID诊治能力。产前诊断和新生儿筛查将有助于更早期发现确诊患者，新一代试管婴儿技术可实现健康胚胎植入。