儿童中枢神经系统感染常见，临床表现不典型，且致残和病死率高，预后跟病原及病原治疗相关。从患儿年龄、发病季节、前期感染灶、血流感染情况、中枢感染特征表现、常规化验检查推测病原和完善病原学检测，并予早期合理病原治疗是改善预后的关键。现分别介绍细菌、病毒、真菌引起颅内感染的抗感染治疗策略。

BM是细菌经血流、临近组织器官或直接通道抵达脑膜引起的炎症反应，表现为发热、头痛、颈抵抗和抽搐，脑脊液（cerebrospinal fluid，脑脊液）白细胞高、糖低和蛋白高，致残率和病死率高。脑脊液中缺乏免疫球蛋白，补体介导的调理吞噬作用弱，清理病菌主要靠抗菌药物，早期合理应用抗菌药物是改善预后的关键。颅内感染早期不能区分病毒还是细菌时，要兼顾抗细菌治疗。选择对可能致病细菌敏感、容易透过血脑屏障、快速杀菌的抗菌药物。

1.病原菌和药敏的评估和证实：BM病原近年来变化较大，预防肺炎链球菌（Streptococcus. pneumoniae，Sp）、流感嗜血杆菌和脑膜炎球菌的疫苗接种显著降低BM发病率。可从年龄、颅外原发感染灶和感染场所评估病原。（1）年龄：<3月龄BM中大肠杆菌和无乳链球菌合计约占70%，其他为阴性杆菌、Sp、葡萄球菌和李斯特杆菌等^［1］；>3月龄BM中Sp为首位，然后依次为葡萄球菌、阴性杆菌和脑膜炎球菌等。（2）颅外原发感染灶：呼吸系统感染或部位不明确，常见病原为Sp、流感嗜血杆菌和金葡菌；肠道、胆管或泌尿道感染常为阴性杆菌和肠球菌；皮肤软组织感染葡萄球菌常见。（3）院内获得BM：多为耐药的阴性杆菌、葡萄球菌和肠球菌。脑脊液和血液是查找病原的常见标本，从肺泡灌洗液、尿液、脓液及分流管道里培养到细菌，需辨别定植或污染。病原检测方法包括涂片、培养、特异性抗原抗体、核酸扩增、高通量测序，及感染部位的组织病理。抗菌药物使用前采集血和（或）脑脊液标本是提高病原检出率的关键，如需延迟腰椎穿刺，可行血培养后予经验性抗菌治疗。脑脊液细菌分离株的药敏与其他部位分离株相近，但Sp的脑脊液分离株药敏折点低于非脑脊液分离株折点。我国儿童Sp按脑脊液折点，对青霉素G、头孢曲松、万古霉素的敏感率依次为13%、44%和100%^［2］。无乳链球菌对青霉素和头孢曲松敏感率近100%。大肠埃希菌对第三代头孢菌素和碳青霉烯类的耐药率全国平均约为50%和1.5%^［3］。

2. 经验和目标抗菌治疗：经验性抗菌治疗指社区获得BM推荐头孢曲松联合万古霉素，头孢菌素过敏时可联用美罗培南以兼顾其他细菌；<3月龄BM，疑似大肠杆菌BM时，推荐美罗培南^［4］；院内获得BM，推荐头孢他啶或头孢吡肟联合万古霉素^［5］。目标治疗指病原菌和药敏明确后，选择敏感的药物。因血脑屏障作用，勿选中敏药物，宜选可透过血脑屏障药物，如第三四代头孢菌素、氨曲南、碳青霉烯类、磺胺类、喹诺酮类、万古霉素、利福平^［6］。高剂量及合理给药间隔可提高脑脊液药物浓度，延长滴注时间提高时间依赖性药物的疗效。初始治疗失败的Sp脑膜炎，加用万古霉素；初为头孢曲松联合万古霉素，加用利福平；碳青霉烯类对头孢耐药的Sp没有优势。怀疑阴性菌BM，首选美罗培南，而不是三代头孢，特别是新生儿重症监护病房患儿，需考虑覆盖多重耐药细菌。产超广谱β内酰胺酶阴性杆菌BM，可选择阿米卡星、复方磺胺甲恶唑、奎若酮类、碳青霉烯类，可联合用药、延长疗程；替加环素、多黏菌素敏感，但不易透过血脑屏障。多重耐药阴性菌脑室管膜炎时，可谨慎采取脑室内注射，常用庆大霉素、多黏菌素B，剂量和给药间隔见药物说明书。脑室管膜炎、脑脓肿、多发性梗死引起脑软化时，疗程延长到6~8周。

3. 抗菌药物的疗程和停药指征：BM的抗菌疗程与病原菌、早期疗效、病情严重程度和并发症相关。脑膜炎双球菌、流感嗜血杆菌、Sp、葡萄球菌、李斯特菌和阴性杆菌的最短疗程分别是7、7~10、10~14、14和21 d。病原不明确时，至少14 d。疗效不佳，需排查其他部位感染灶及并发症，决定是否延长抗菌疗程或调整方案^［4］。尚无明确的停药指征，满足以下2点可停药观察，并随访有无复发^［4］，（1）症状体征消失、体温正常≥1周、无神经系统并发症；（2）脑脊液中细胞数<50×10⁶个/L，蛋白<1 g/L和（或）糖>2.0 mmol/L。复发病例多在停药3周内，以阴性杆菌BM多见。

各种病毒引起脑实质或脑膜的炎症常有发热、头痛、意识障碍、抽搐和神经系统定位体征。肠道病毒最常见，其次为疱疹病毒［人类单纯疱疹病毒（herpes simplex virus，HSV）1、2，EB病毒，巨细胞病毒，人乳头瘤病毒6、7］、呼吸道病毒（如流感病毒、腺病毒）、虫媒病毒（流行性乙型脑炎病毒、登革病毒、森林脑炎病毒）、副黏病毒科病毒（麻疹病毒、腮腺炎病毒）和狂犬病毒等。病原评估可以从以下几个方面：（1）发病季节，夏秋季和冬春季分别流行肠道病毒和流感病毒；（2）病毒引起的颅外表现，皮疹及分布特征、呼吸道症状、腮腺肿痛等；（3）颅脑磁共振成像特征，HSV1、2脑炎常损伤颞部，流感病毒和肠道病毒71易损伤脑干，流行性乙型脑炎易损伤丘脑。病原诊断首先明确有无病原特异治疗的病毒，其次常见病毒，最后为少见且无特效治疗的病毒。病毒性脑炎多有自然病程，发热持续1周以上、病原诊断不明确的病毒性脑炎，须警惕自身免疫性脑炎等。病毒性脑炎尚无特效治疗，以对症和支持治疗为主。

疱疹病毒科脑炎抗病毒治疗^［7］。（1）HSV1、2脑炎：阿昔洛韦10 mg/kg，1次/8 h，静脉滴注2~3周，病情较重者，可延长疗程；疗程结束后复查脑脊液，若HSV PCR阳性，再治疗1周，直至阴性。（2）巨细胞病毒脑炎：轻症，更昔洛韦静脉滴注2~3周；重症，更昔洛韦静脉滴注2~3周后维持16 mg/（kg·d），口服1次/d，最长疗程6个月。（3）EBV脑炎：阿昔洛韦或更昔洛韦静脉滴注2~3周，可加用肾上腺糖皮质激素：多选择甲泼尼龙 1~2 mg/（kg·d）静脉滴注，3~7 d。（4）水痘脑炎：阿昔洛韦静脉滴注7~10 d。（5）HHV-6、7脑炎：更昔洛韦可以使病毒载量下降，膦甲酸钠能改善血栓性微血管病。流感病毒脑病选用奥司他韦口服，疗程一般5 d，重症疗程可适当延长。帕拉米韦10 mg/kg，1次/d，静脉滴注1~5 d，重症患者疗程可适当延长。其他病毒脑炎，病原治疗可酌情选用干扰素、更昔洛韦、利巴韦林和中药等。

真菌引起脑膜和（或）脑实质的炎症，起病隐匿、初进展缓慢，早期不规则低热或间歇性头痛，而后逐渐加重，意识障碍、抽搐，可有脑膜刺激征、脑积水，脑脊液白细胞数轻度增多，糖正常或偏低，蛋白升高。常见于免疫抑制或缺陷儿童，免疫正常儿童也可发生。引起中枢感染的常见真菌是念珠菌和隐球菌，曲霉菌和组织胞质菌少见。确诊需在脑组织或脑脊液中找到病原学依据，如脑脊液涂片、培养、核酸、高通量测序、真菌G试验和隐球菌荚膜多糖抗原检测阳性。病死率和致残率较高。早诊早治，积极、联合、长期抗真菌治疗可显著降低病死率。能透过血脑屏障的抗真菌药物是两性霉素B（Amphotericin B，AmB）、唑类（氟康唑、伏立康唑和泊沙康唑）和氟胞嘧啶（5-fluorocytosine，5-FC）。棘球白素类透过血脑屏障差而不推荐用于中枢感染。5-FC单用时易产生耐药，与AmB合用具有协同作用，合用需注意毒副作用。

人致病的念珠菌主要是白色、热带、近平滑、光滑和克柔念珠菌。AmB和5-FC对上述念珠菌通常都有抗菌活性；氟康唑对前3种念珠菌抗菌活性良好，对光滑和克柔念珠菌通常耐药；伏立康唑和泊沙康唑除对光滑念珠菌抗菌活性变异性较大外，其他上述念珠菌常具有抗菌活性^［8］。人致病隐球菌主要是新型和格特隐球菌，我国以新型隐球菌为主。AmB和5-FC对新型隐球菌通常具有良好的抗菌活性，氟康唑、伏立康唑和泊沙康唑也常敏感^［9］。

1. 中枢神经系统念珠菌病：抗真菌治疗首选方案为AmB或脂质体单用或联合5-FC针剂100 mg/（kg·d），4次/d，病情改善后可单用氟康唑9~12 mg/（kg·d）或联合5-FC维持治疗；克柔念珠菌所致中枢神经系统感染，则予伏立康唑维持治疗^［9］。病情相对较轻的患者，初选氟康唑9~12 mg/（kg·d）单用或联合5-FC。AmB与氟康唑联合可用于补救治疗，氟康唑治疗失败者可加用AmB。总疗程至少3周，建议维持治疗到症状和体征消失，脑脊液常规生化恢复，和颅脑影像学异常消失后停药。

2. 脑隐球菌病治疗^{［10, 11］}：非HIV患者诱导治疗至少2周，首选AmB联合5-FC，次选AmB单用或联合氟康唑，或氟康唑单用或联合5-FC；巩固治疗至少8周，氟康唑9~12 mg/（kg·d）单用或联合5-FC；维持治疗6个月至1年，氟康唑6 mg/（kg·d）。隐球菌肉芽肿患儿，诱导治疗AmB联合5-FC至少6周；巩固和维持治疗6~18个月，氟康唑6~12 mg/（kg·d）。对诱导治疗后脑脊液培养持续阳性，临床症状和体征持续无改善的难治性隐脑，延长诱导方案到4~10周，首选AmB+5-FC，次选高剂量氟康唑12~18 mg/d联合5-FC，或高剂量氟康唑、5-FC和AmB三药联用，并复查隐球菌药物敏感度，可增加AmB诱导剂量，加用干扰素治疗；完成再次诱导治疗后，补救性巩固治疗10~12周，高剂量氟康唑或伏立康唑或泊沙康唑。疗程通常10周以上，长者可达1~2年，后期可口服氟康唑治疗。临床表现消失，脑脊液常规生化检查显示细胞数、糖和氯化物正常，蛋白可偏高，脑脊液涂片和培养阴性，可考虑停药。

中枢神经系统感染往往是全身多系统感染的1个部位，病原评估和诊断除神经系统外，还需重视颅外表现，做到多系统查找病原。并熟悉常见病原引起中枢感染的特征性表现，常见细菌和真菌的药敏情况，予以经验和目标治疗的同时，需积极予以对症和支持治疗。