患儿 女，12岁，因“发现血压高、血钾低11年，血压控制不佳1个月”就诊于北京儿童医院内分泌遗传代谢科。经过体格检查、血液电解质、血气分析、醛固酮检测、影像学检查、基因检测等手段，确诊为表观盐皮质增多综合征。表观盐皮质增多综合征是一种罕见的单基因原发性高血压，诊断相对困难。及早基因检测有助于早期诊断和规范治疗方可避免靶器官损伤。
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患儿 女，12岁，因“发现血压高、血钾低11年，血压控制不佳1个月”于2021年8月就诊于北京儿童医院内分泌遗传代谢科。11年前患儿6月龄时因“发热”就诊于当地医院发现血压高、血钾低（未见报告单），予降压及补钾等治疗1周好转出院。10余年来多次因“无力、不能抬头、发育落后、抽搐发作”等原因于多地就诊，多次发现血钾低，最低时1.23 mmol/L，不定期检测血压，血压控制不佳，收缩压波动于140~150 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），舒张压波动于100~110 mmHg，间断口服卡托普利片降压。1个月前自量血压时发现收缩压最高可至170~180 mmHg，不伴头晕头痛，为明确病因，遂就诊于北京儿童医院。患儿足月自然出生，出生体重1.55 kg，出生身长不详，出生当日出现消化道出血，家长放弃治疗。生长差，每年身高增长3~4 cm。智力发育正常，功课中等水平。易疲劳，大运动发育落后，30月龄独走。患儿为其母第2胎第1产，母亲孕期体检正常，足月自然出生。患儿母亲第1胎为选择性药物流产。患儿2个妹妹分别9岁及4岁，体健。父母体健，否认近亲婚配，双方无类似疾病家族史。
入院体格检查：体温36.2 ℃，呼吸21次/min，脉搏90次/min，右上肢血压149/100 mmHg，左上肢血压147/106 mmHg，右下肢血压166/122 mmHg，左下肢血压167/120 mmHg，身高124 cm（-2~-3 s），体重17.5 kg（<-3 s），体质指数11.38 kg/m2（<-3 s）。精神反应良好，营养不良，体型消瘦，呼吸平稳，心率90次/min，心音有力，律齐，未闻及杂音。肝脾肋下未触及。四肢肌力、肌张力正常，双侧跟腱及膝腱反射正常，双侧巴氏征阴性。性发育情况检查示女童外阴，阴毛TannerⅠ期，无分泌物。双侧腋窝未见腋毛。双侧乳房TannerⅡ期。
辅助检查（括号内为正常范围）：常规化验血、尿、粪常规化验未见异常，血电解质检查示血钾降低 3.1 mmol/L，血钠138.7 mmol/L，阴离子间隙16.5 mmol/L，尿素增高 9.0 mmol/L。血气分析提示代谢性碱中毒示pH 7.5，实际碳酸氢钠 44.3 mmol/L，细胞外液剩余碱 21.8 mmol/L。肝功能、肌酶、碱性磷酸酶、凝血功能等大致正常。内分泌相关化验示肾素-血管紧张素系统提示低肾素活性，高血压三项（卧位）示肾素 3.2（4.0~24.0）ng/L，血管紧张素 975（25~129）ng/L，醛固酮 71（10~160）ng/L；（立位）示肾素 4.9（4.0~38.0）ng/L，血管紧张素 101（49~252）ng/L，醛固酮 78（40~310）ng/L；尿液醛固酮 7.1（3.0~15.0）μg/d；24 h尿蛋白及电解质提示尿钙/尿肌酐增高 0.4（0~0.2），24 h尿蛋白定量410 mg；眼底检查未见明显异常。骨龄相当于12岁。心电图提示窦性心律不齐，左室高电压；多次超声心动图显示各房室内径正常，室间隔及左室壁对称性增厚，左室收缩功能正常范围低值，左室射血分数为50%~60%。主动脉窦部增宽，主动脉瓣反流（微量），右心结构及功能未见明显异常。腹主动脉超声示腹主动脉内中膜增厚伴斑块形成。颈动脉超声示双侧颈动脉内中膜增厚伴右侧动脉多发斑块形成。腹部增强CT+重建示双肾髓质多发细点状钙化灶，右肾体积略小，增强后排泄期延长。腹主动脉管壁略毛糙，腹主动脉及左肾髂总动脉管壁左侧不规则增厚。肠系膜上动脉管壁左侧局部略厚。
基因检测：对患儿及其父母静脉血运用全外显子基因测序技术进行相关基因变异分析（图1）。获得c.605T>C（p.V217A）纯合变异，支持表观盐皮质激素增多症（apparent mineralocorticoid excess，AME）诊断。患儿父母各携带1个杂合变异，为尚未报道的新变异。c.605T>C变异导致其编码的HSD11B2蛋白第217位的缬氨酸变成了丙氨酸（p.V217A）。在200名正常对照及人类基因变异数据库及千人基因组计划资料库中未检出，经SIFT和Polyphen-2软件致病性预测及多物种同源性分析，c.605T>C变异位置在哺乳动物中高度保守，提示十分可能致病。因为该位点为未见报道的新发变异，根据美国医学遗传学与基因组学学会遗传变异分类标准与指南评级为意义不明确。
治疗与随访：患儿入院后首先予氨氯地平、螺内酯、氯化钾、琥珀酸美托洛尔缓释片口服降压、补钾等对症支持治疗，患儿血压明显下降，血钾水平恢复正常，逐渐调整药物剂量，螺内酯减至6.8 mg/（kg·d），氨氯地平5 mg/d，停服氯化钾口服液。患儿出院3个月后血压控制良好，收缩压波动于100~110 mmHg，舒张压波动于60~70 mmHg，血电解质恢复正常，血尿素氮、肌酐较前下降。建议低盐、低脂饮食，避免感染。继续随访中。
AME是一种罕见的单基因遗传性高血压，全世界约有100例AME病例在临床和遗传学上被描述，其患病率尚不确定。根据11β羟基类固醇脱氢酶2（hydroxy steroid dehyclrogenase type 2，HSD2）活性缺乏程度，AME分为Ⅰ型和Ⅱ型，Ⅰ型AME患儿11β-HSD2无活性或严重缺乏，临床症状重，儿童期发病，预后差，病死率高，常出现在近亲婚配的父母后代，变异多为纯合子；Ⅱ型为较轻微的临床表型，成人发病多见，实验室指标轻微异常，甚至无电解质异常，类似于原发性高血压［1］。11β-HSD2是皮质醇代谢过程中的关键酶，当HSD11B2基因变异导致11β-HSD2缺失或活性减低时，NADH水平下降，皮质醇-盐皮质激素受体（mineralocorticoid receptor，MR）复合物则被激活转录并模仿醛固酮发挥作用［2］。AME患儿通常在宫内就有轻到中度的发育迟缓，出生时低体重，是由于11β-HSD2参与胎盘屏障的发育，HSD11B2基因变异导致胎盘中缺乏11β-HSD2，使过多的母体糖皮质激素通过胎盘抑制了胎儿的生长［3］。肾钙质沉着和肾囊肿的发展可能与长期低钾血症有关［4］。本例患儿出生时为低体重儿，生后一直体格发育严重落后，12岁身高位于同龄儿身高平均的-2~-3 s，BMI<-3 s，与文献描述相一致。本例患儿HSD11B2基因第3外显子存在c.605T>C纯合变异，结合患儿为低出生体重儿，生长发育落后，儿童早期出现高血压、低血钾，血醛固酮水平降低，符合AME诊断。AME的治疗目的是降低血压，纠正低钾血症，其主要的治疗方案包括螺内酯及补钾。早期运用MR拮抗剂螺内酯，剂量为2.0~12.5 mg/（kg·d），血压恢复正常，改善生长，逆转高血压视网膜病变、左心室肥厚，同时有文献表明亦可逆转双肾钙质沉着等［5］。地塞米松已被成功用于降低成人AME患者的血压，初始剂量为1.5~2.0 mg/d，随后维持剂量为0.5 mg/d，但单独使用地塞米松并非都能有效控制高血压［6, 7］。另有报道地塞米松通过结合激活盐皮质激素活性从而加重高血压和钾消耗而加重儿童期发病的AMEⅠ型患儿的症状。因此，用地塞米松治疗AME尚存在争议［1］。11β-HSD2虽然也存在于结肠，但是肾脏是11β-HSD2活性的主要部位。有报道通过肾移植治疗2例AME伴肾功能衰竭的成人患者，AME的临床症状消失，停用螺内酯治疗，低肾素高血压和低钾碱中毒均得到缓解［8］。本例患儿虽然既往使用螺内酯、氯化钾口服治疗，但是不规律用药导致血压难于控制。患儿在本次确诊后，严格执行治疗方案，按时调整，螺内酯减至6.8 mg/（kg·d），血钾恢复正常，已停用氯化钾口服液，出院后3个月收缩压控制在100~110 mmHg，舒张压60~70 mmHg。提示规律正规用药可以实现正常的血压控制。
所有作者声明无利益冲突
