中性粒细胞对于提供宿主防御感染（尤其是细菌和真菌感染）至关重要。感染风险随着中性粒细胞减少的程度和持续时间而增加，其中血液肿瘤患者化疗后经历严重、长期中性粒细胞减少的患者风险最大。由于免疫功能低下，炎症相关临床症状及体征常不明显，发热可能是其唯一的症状。中性粒细胞缺乏（以下简称为“粒缺”）伴发热患者是一组特殊的疾病人群，超过80%的血液肿瘤患者和10%~50%的实体肿瘤患者在1疗程的化疗后会发生与粒缺有关的发热^［1］。粒缺伴发热患者病死率高达11%，在严重脓毒症或脓毒性休克的情况下，病死率更高^［2］。本文主要针对血液肿瘤化疗后粒缺伴发热患儿展开讨论。

1.中性粒细胞缺乏症：指外周血中性粒细胞绝对计数（absolute neutrophil count，ANC）<0.5×10⁹/L，或预计48 h后ANC<0.5×10⁹/L；严重中性粒细胞缺乏症指ANC<0.1×10⁹/L^{［3, 4］}。

2.发热：单次口腔温度≥38.3 ℃（腋温≥38.0 ℃），或口腔温度≥38.0 ℃（腋温≥37.7 ℃）持续超过1 h。粒缺期间应避免测定直肠温度，以防定植于肠道的微生物侵入^{［3, 4］}。

需要指出的是，发热是粒缺患儿应用抗菌药物的指征，但是对于全身状况不良的患者，应警惕感染时可能无发热或表现为低体温。因此即使患儿不满足上述定义，也需要医师仔细甄别是否需要应用抗菌药物治疗。

化疗后粒缺伴发热患儿，最常见的感染部位是肺，其后依次是上呼吸道、肛周及血行感染^［5］。病原菌以革兰阴性杆菌为主，常见的致病菌包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌和鲍曼不动杆菌^［1］。革兰阳性球菌的感染比例也在逐渐增高，常见的致病菌包括：肠球菌、链球菌属、金黄色葡萄球菌和凝固酶阴性葡萄球菌^{［1，3，6］}。产超广谱β-内酰胺酶（extended-spectrum β-lactamases，ESBL）的革兰阴性杆菌、耐碳青霉烯类革兰阴性杆菌、耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（methicillin-resistant Staphylococcus aureus，MRSA）等耐药菌感染率逐年增加^［3］。长期处于粒缺的患者真菌感染概率增加，国外数据显示，粒缺患儿侵袭性真菌病患病率为22.97%，常见致病菌为曲霉菌，其次为念珠菌。国内数据显示血液病患者侵袭性真菌病发生率为12.7%，感染部位主要为肺部、血液和胃肠道，常见致病菌为白色假丝酵母菌、曲霉菌和光滑假丝酵母菌^{［7, 8］}。

根据严重感染发生的风险对患儿进行危险分层是治疗开始前的必要工作，对于后续经验性抗感染药物的选择至关重要。

1.低危患儿：中性粒细胞减少预期在1周内消失，且无活动性内科其他疾病，同时肝肾功能正常或轻微受损且稳定。

2.高危患儿（满足任1项）^{［1, 2, 3］}：（1）严重中性粒细胞计数减少（ANC<0.1×10⁹/L）预期持续>1周；（2）有任1种内科合并病，包括但不限于①血流动力学不稳定；②口腔或胃肠道黏膜炎，妨碍吞咽或引起严重的腹泻；③胃肠道症状，包括腹痛、恶心、呕吐或腹泻；④新发的神经系统或精神状态改变；⑤血管内导管感染；⑥新出现的肺部浸润或低氧血症，或有潜在慢性肺部疾病；（3）肝功能不全［丙氨酸转氨酶>5倍正常值（40 U/L）］或肾功能不全（肌酐清除率<30 ml/min）。

随着细菌耐药问题日趋严重，粒缺伴发热患儿在经验性治疗前，应进行耐药危险因素评估^［1］。

（1）患儿有耐药菌定植或感染病史，尤其是①产ESBL或碳青霉烯酶的肠杆菌；②耐药非发酵菌，如铜绿假单胞菌、鲍曼不动杆菌、嗜麦芽窄食单胞菌；③MRSA；④耐万古霉素肠球菌；（2）接触过广谱抗菌药物（尤其是三代头孢菌素、喹诺酮类）；（3）重症疾病，如晚期肿瘤、脓毒血症、肺炎；（4）院内感染；（5）长期和（或）反复住院；（6）留置导管；（7）重症监护病房患儿。

1.病史询问和体格检查：发现感染的高危及隐匿部位。

2.实验室检查：外周血细胞计数、C反应蛋白、降钙素原、肝肾功能测定、电解质检查等。

3.微生物学检查：（1）血培养，推荐至少同时行2套培养检查（不同部位），如果存在中心静脉导管，一套血标本从中心静脉管腔采集，另外一套从外周静脉采集。如果经验性抗感染治疗后仍持续发热，可每间隔2~3 d进行1次重复培养。（2）根据患儿临床表现进行相应部位病原学检查，如粪培养、中段尿培养、痰培养、肺泡灌洗液培养、脑脊液培养等。（3）微生物涂片：采集组织分泌物进行涂片检查。（4）血清学检查：急性期血清学IgM抗体阳性对诊断有指导价值，恢复期IgG抗体滴度呈4倍或以上变化等均具有诊断价值，但是粒缺患者由于免疫功能低下，血清学阳性检出率低。（5）分子生物学技术：PCR或者二代测序等分子生物学技术检出病原菌可以作为病原诊断的参考。对于临床疑似感染的病重、病危或者免疫缺陷患者，建议在完善传统实验室及分子生物学检测的同时，采集疑似感染部位的标本进行二代测序；对于怀疑血流感染的患者，如血培养3 d未报阳且经验性抗感染治疗无效时，推荐通过血标本进行二代测序。但尚无对分子诊断结果的统一规范解读，因此其结果应在与患者临床表现及实验室检查密切结合的前提下进行解读和验证^［9］。

4.相关感染部位影像学检查：如X线、CT、B超、正电子发射CT检查等。

1.初始经验性抗菌药物治疗^{［1, 2, 3］}：在危险分层和耐药危险因素评估后，尽快使用抗菌药物初始经验性治疗，不必等待微生物学的结果，原则是覆盖可以迅速引起严重并发症或威胁生命的常见和毒力较强的病原菌，同时必须考虑本区域、本院及本科室感染的流行病学覆盖耐药菌，直至获得准确的病原学结果。低危患儿初始治疗可以在门诊或住院治疗，推荐的抗菌药物包括阿莫西林克拉维酸钾、头孢曲松、头孢克肟及喹诺酮类药物（左氧氟沙星或者环丙沙星），但患儿应慎用喹诺酮类药物。对接受门诊治疗的患儿需要保证密切的临床观察和恰当的医疗处理，如病情加重须尽快住院治疗。高危患儿必须立即住院治疗，根据危险分层、耐药危险因素、当地病原菌和耐药流行病学数据及临床表现复杂性对患者进行个体化评估。高危患儿静脉用药必须是能覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴性杆菌的广谱抗菌药物。哌拉西林-他唑巴坦、头孢哌酮舒巴坦复合制剂或头孢吡肟单药治疗推荐用于临床稳定、无多重耐药菌定植或既往感染的粒缺患儿的首选经验性治疗。已知定植、既往多重耐药菌感染或粒缺伴败血症则首选碳青霉烯类抗菌药物。对于有产ESBL菌定植或感染病史及产ESBL菌感染高危患儿，社区获得性或者轻中度患者可选择β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂复合剂，医院获得性或重度感染者可选择碳青霉烯类药物，合并脓毒性休克患者需联合使用抗菌药物选择碳青霉烯类或β-内酰胺类β-内酰胺酶抑制剂复合剂联合氟喹诺酮类或氨基糖苷类药物治疗^［10］，但是喹诺酮类及氨基糖苷类药物患儿应谨慎选择；既往有耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（carbapenem-resistant Enterobacteriaceae，CRE）感染或定植患儿初始治疗选择可根据CRE治疗共识选择联合用药。初始经验性治疗时不推荐常规应用万古霉素，但是以下特定情形，初始经验性用药中需要同时覆盖严重的革兰阴性杆菌和革兰阳性球菌（可以选择万古霉素、利奈唑胺或达托霉素）^［11］：（1）血流动力学不稳定或其他严重血流感染证据；（2）影像学确诊肺炎；（3）在最终鉴定结果报告前，血培养为革兰阳性球菌；（4）临床疑有严重导管相关感染；（5）任一部位的皮肤或软组织感染；（6）MRSA、耐万古霉素肠球菌或耐青霉素肺炎链球菌定植；（7）严重黏膜炎且已接受喹诺酮类药物预防和头孢他啶经验性治疗。

2.抗菌药物的调整：对初始的经验性抗菌药物治疗有反应的患儿，如果没有特定微生物学指征，需要继续联合治疗，最初使用万古霉素或其他革兰阳性菌药物，如果没有证据表明革兰阳性菌感染，可以在2 d内停止使用。对于临床不稳定且持续发热的患儿，可逐步升级抗菌药物，覆盖包括耐药革兰阳性、革兰阴性和厌氧菌。对于明确病原菌的患者，可根据所识别细菌及药敏结果进行治疗，耐药菌推荐联合治疗。低危患儿，发热和临床症状在48h内无好转，应该住院重新评估^{［1, 2, 3］}。

3. 抗菌药物治疗的疗程：对于不明原因发热的粒缺患儿，抗菌药物经验性治疗后如中性粒细胞≥0.5×10⁹/L、稳定退热48 h，可考虑停用抗菌药物；如中性粒细胞持续<0.5×10⁹/L^，抗菌药物可用至热退7 d后停药，此外经验性治疗后热退72 h血流动力学稳定，感染的症状和体征消失，但中性粒细胞仍<0.5×10⁹/L，可考虑停止抗菌药物治疗，但需要严密观察48 h，如再次出现发热尽早加用经验性抗菌药物。微生物学证实及临床证实的感染，治疗疗程取决于特定的微生物及感染部位^［1，3］。

4. 导管相关感染的处置：同时从中心静脉导管与静脉抽取血液标本报阳时间差>120 min提示导管相关血流感染。由金黄色葡萄球菌、铜绿假单胞菌、真菌或分枝杆菌引起的导管相关血流感染建议拔除导管。血流动力学不稳定的脓毒症、脓毒性血栓、心内膜炎或适当抗菌药物治疗超过72 h仍持续存在血流感染也建议拔除导管。存在深部组织感染、心内膜炎、脓毒性血栓或在拔除导管后72 h仍有持续性菌血症或真菌血症的复杂导管相关感染建议延长治疗时间至4~6周^［3］。

5. 抗真菌治疗：应用广谱抗菌药物治疗4 d以上仍有持续发热且不明确感染源的高危患儿，应启动经验性抗真菌治疗。抗真菌药物可以选择两性霉素B脂质体、卡泊芬净、伏立康唑等，对于已再接受抗真菌预防性治疗的儿童，经验性抗真菌治疗应选择与预防性治疗不同的药物类别^{［3，7, 8，12, 13］}。低危患儿侵袭性真菌感染的风险较低，不推荐常规使用经验性抗真菌治疗^［3］。

血液肿瘤化疗后患儿粒缺并发感染是一项发病率及致死率都很高的疾病，发热可能是其唯一的表现。粒缺伴发热患儿应在进行相关实验室及影像学检查的同时进行危险分层及耐药菌感染的评估，并根据评估结果尽快启动经验性抗感染治疗，待得到病原学结果后或者根据患者治疗反应进行抗菌药物治疗调整，以期快速控制感染，降低重症感染的发生率及病死率。