患儿 女，3岁，因发现身材矮小、指甲发育异常2年就诊。临床表现为身材矮小，指、趾末端发育异常，眼距增宽，鼻梁低平，空泡蝶鞍，小脑扁桃体下疝畸形，颅底凹陷，脊髓空洞，双肾囊肿。
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患儿 女，3岁，因“发现身材矮小、指甲发育异常2年”于2021年4月就诊于西安大兴医院儿科。主要表现为身高增长缓慢，每年增长约3 cm，无关节肿痛，家属自行给予补锌治疗，效果欠佳。2年前家长发现患儿较同龄儿手指末端变软，指甲异常，无红肿、疼痛等不适。患儿平素23：00~24：00入睡，8：00起床，挑食，不喜蔬菜水果及肉类，运动适量，无应用补品及口服增高药史。前囟1岁半左右闭合，后囟1岁半到2岁左右闭合。1月龄时曾听力筛查未通过。患儿为其母第2胎第2产，足月自然出生，出生体重3.5 kg，Apgar评分不详，产后无窒息及抢救史，无产伤。生后足内翻。生后1周因“黄疸”在外院住院治疗（具体不详），母妊娠期甲状腺功能减低，口服“优甲乐”治疗，无感染发热史。生后混合喂养，3月龄可抬头，8月龄可稳坐，14月龄可稳走。体格发育较正常同龄儿稍缓慢。语言及智力发育同正常同龄儿童。父母体健，父亲身高172 cm，母亲身高162 cm，非近亲婚配，姐姐6岁3月龄，体健，否认家族中遗传代谢性疾病史。
入院查体：身高 91.5 cm（<P3），体重13 kg（<P3）。身材匀称，毛发粗糙浓密，颅骨无明显软化。头发浓密粗糙、前额突出，面部无黏液水肿，眼距增宽，鼻梁低平。心肺腹查体未见异常。脊柱、四肢外观无畸形，活动自如，左手食指、右手大拇指及食指指甲中央凹陷，边缘翘起，表面粗糙有条纹。余部分指甲表面粗糙有条纹。双下肢无畸形、水肿。肛门、外生殖器无畸形。四肢肌力、肌张力正常。皮肤感觉无异常，膝腱反射正常。
辅助检查：血常规、尿常规、肝肾功能、电解质、甲状腺功能、乙肝五项正常。生长激素激发试验示生长激素检测（空腹）1.3 μg/L；生长激素检测（30 min）4.0 μg/L；生长激素检测（60 min）9.3 μg/L；生长激素检测（90 min）9.9 μg/L；生长激素检测（120 min）3.7 μg/L，不完全缺乏。胰岛素样生长因子1 72.80 μg/L。微量元素六项示全血微量元素钙 1.60 mmol/L，镁 1.38 mmol/L，铁 7.53 mmol/L，铜 20.95 μmol/L，锌 68.86 μmol/L，铅 27.82 μg/L；甲状腺功能八项示三碘甲状腺原氨酸 2.51 nmol/L，余正常。空腹血糖 4.31 mmol/L；25-羟维生素D 67.0 nmol/L。骨密度示重度不足。心脏超声示心内结构及各心腔大小未见明显异常，左室收缩功能正常，彩色血流未见明显异常。泌尿系统超声示双肾囊肿。垂体磁共振成像示空泡蝶鞍，垂体高度约2.5 mm，垂体柄向右偏移；小脑扁桃体下疝畸形伴颅底凹陷，脊髓内异常信号影，考虑脊髓中央管扩张。胸椎、颈椎磁共振成像示Chiari畸形Ⅰ型（小脑扁桃体下疝畸形伴颅底凹陷，颈、胸段脊髓内异常信号影，考虑脊髓空洞）；蝶鞍改变；胸椎多发蝴蝶椎。腕骨正位片示左腕骨5块，左腕骨龄符合3岁至3岁6月龄；左手第1~5指远节指骨部分骨质缺失，左足部X线片示第1趾末节趾骨部分骨质缺如（图1）。
基因检测：家系全外显子和线粒体基因检测提示NOTCH2基因 c.6709-6710insCACA（p.S2237Tfs*8）杂合移码变异，受检者父母和姐姐均未检出该变异，新生变异（图2）。
注：箭头所示为变异位点
Hajdu-Cheney综合征（Hajdu-Cheney syndrome，HCS）又称为遗传性骨发育不良并肢端溶骨症，主要特点是进行性的局灶性骨质破坏，包括肢端骨溶解和全身骨质疏松，可有身材矮小、面部异常、头颅肿瘤、听力丧失、先天性心脏病、肾囊肿等。最早分别于1948年和 1965年由3位放射科医生报道［1, 2］。该病罕见，全球报道约50 例，国内不足10例，为常染色体显性遗传，可有家族聚集性，也可为散发病例［3, 4, 5］。患者常常在青春后期或成人期因反复椎骨压缩性骨折而就诊，晚期生存质量和预后都很差。在儿童时期很少能看到HCS完整的临床表型，所以早期诊断非常困难，很容易误诊［4］。
HCS 的特征性表现为不同程度的骨丢失，包括指、趾末端肢端溶骨和全身骨质疏松。肢端溶解多从生后逐渐开始，在青春期和成人期进行性加重。据报道，该病对腰椎骨密度影响较大，而对股骨和桡骨的骨质影响较小。该综合征的临床表现为可变的表型［6］、广泛的临床表现和年龄依赖性进展［7, 8］。并且这些表现往往会随着时间的推移而演变，表型和症状逐渐恶化［7, 8］。HCS 最具代表性的临床表现为头颅畸形、颅缝闭合延迟、颅骨圆顶增厚、额窦缺失、蝶鞍拉长、下颌小、基底内陷、长头畸形和枕骨突出等颅骨改变；面部粗糙畸形、人中拉长、小颌骨、低位耳、浓眉、长睫毛、宽鼻子、高弓形的上腭、下颌错位、多毛症和眼距宽等面部改变；身材矮小、颈短、长骨骨折、关节松弛、双凹椎骨、脊柱后凸、颈椎不稳、椎体塌陷、膝外翻、蛇形腓骨、肢端骨质溶解、假杵状指、短指、进行性远端骨吸收、脱矿质、骨质减少和骨质疏松症等肌肉骨骼改变；先天性心脏病、动脉导管未闭等心血管改变；肠旋转不良等消化系统改变；脑积水和侧脑膜膨出等神经系统改变；尿道下裂、隐睾、肾囊肿和肾功能衰竭等肾脏改变；胸廓畸形、通气受限和反复感染等呼吸系统改变；运动发育延迟、听力丧失、声音变化、声音低沉、指甲短、足底溃疡和疝气等其他改变［6］。本例患儿也发现明显的骨质疏松，心脏结构无异常，有双肾囊肿。患儿身材矮小、眼距增宽、鼻梁低平、毛发粗糙、前额突出、下颌短小，指、趾末端肢端溶解。合并空泡蝶鞍，小脑扁桃体下疝畸形，颅底凹陷，脊髓空洞。据临床表现，实验室检查可初步做出HCS临床诊断。HCS 是一种由 NOTCH2 杂合变异引起的遗传疾病［9］。NOTCH 信号通路与机体骨骼发育和体内平衡密切相关 ［10］。结合基因检测结果可早期明确诊断。本例患儿家系全外显子和线粒体基因检测：提示NOTCH2基因 c.6709-6710insCACA（p.S2237Tfs*8）杂合移码变异，患儿父母和姐姐均未检出该变异，为新生变异，该位点的变异在文献中尚未见报道。对HCS的病因研究非常有限，早期病例很多并无完整的基因检测结果，尚待收集更多病例的家系资料。尚无确定或有效的 HCS 药物治疗方法，尽管有报道双磷酸盐治疗可能有效［11］，然而只有少数病例报告和评估了双磷酸盐治疗的有效性，其证据不足［12］。手术干预在某些情况下对并发症的治疗是有效的［13］。对 HCS 的治疗主要是对并发症和潜在风险的管理，以提高患者的生活质量和预期寿命。国外有报道给予患者阿仑膦酸钠治疗，但其有效性的证据不足。治疗的目的是缓解骨痛，减轻骨质疏松，提高骨密度，减缓肢端溶解的速度，从而降低胸、腰椎反复发生压缩性骨折的风险，提高晚期生存质量。但其治疗的远期效果，抑制肢端骨溶解的作用，仍有争议［11, 12］，有待更多患者随访资料观察。建议本例患儿口服阿仑膦酸钠治疗，并加用维生素D，食物中适当补钙，每年监测骨密度和全身骨质溶解情况。
所有作者声明无利益冲突
