例1 男，10岁，因“鼻衄、皮肤瘀斑3年，尿色加深1年，左侧肢体无力1周”于2022年1月入北京儿童医院。患儿3年前无明显诱因出现鼻衄、皮肤瘀斑，血常规示白细胞计数 3.0×10⁹/L，血红蛋白 97 g/L，血小板计数10×10⁹/L。骨髓涂片示增生活跃，粒系增生减低，红系增生可，全片巨核细胞4个。阵发性睡眠性血红蛋白尿（paroxysmal nocturnal hemoglobinuria，PNH）克隆（参考值<0.010）示红细胞CD59^-0.011，粒细胞CD59^-0.033，染色体核型、免疫分型正常。诊断再生障碍性贫血（aplastic anemia，AA）伴PNH克隆，予环孢素、司坦唑醇治疗，血常规恢复正常。入院前1年患儿出现尿色加深，入院前1周出现左侧肢体无力、抽搐，加重至左侧肢体无法活动，血红蛋白 64~98 g/L，腹部超声示门静脉、肝内静脉、下腔静脉血栓。颅脑CT、磁共振成像示静脉窦血栓。PNH克隆示红细胞CD55^-0.564，CD59^-0.583，粒细胞CD55^-0.887，CD59^-0.570，单核细胞CD55^-0.934，CD59^-0.490，为进一步诊治转入本院。出生史、个人史无特殊，否认家族遗传性疾病史。

体格检查：神志清，轻度贫血貌，皮肤黏膜无黄染、出血点，浅表淋巴结未触及肿大。心、肺、腹查体未见异常。左下肢肌力Ⅲ级，余神经系统查体未见异常。

辅助检查：血常规示白细胞计数正常（4.7×10⁹/L），血红蛋白降低（102 g/L），血小板计数正常（123×10⁹/L），网织红细胞计数正常（99.5×10⁹/L）。血生化示乳酸脱氢酶升高（845 U/L），总胆红素正常（17.3 μmol/L）。凝血功能正常。骨髓涂片示增生活跃，粒红比减低，全片巨核细胞65个。骨髓活检示有核细胞增生（0.800~0.900），粒红比降低，巨核细胞不少。PNH克隆示Ⅱ型红细胞0.012，Ⅲ型红细胞 0.668，粒细胞CD15⁺CD157^-0.952，单核细胞CD64⁺CD157^- 0.959。颅脑磁共振成像考虑静脉性栓塞。

诊疗经过：患儿诊断为AA-PNH综合征、颅内静脉窦血栓形成，先后予那屈肝素钙、利伐沙班抗凝，症状好转，环孢素减量，停用那屈肝素钙，改利伐沙班口服后出院。出院后4个月溶血1次，输血1次，血常规示白细胞计数降低（1.7×10⁹~2.3×10⁹/L），血红蛋白降低（71~82 g/L），血小板计数正常（106×10⁹~130×10⁹/L）。

例2 女，7岁，因“发现全身皮肤瘀斑、出血点1个月余”于2016年8月入北京儿童医院。入院前1个月患儿无明显诱因出现全身皮肤瘀斑及出血点，血常规示白细胞计数 2.9×10⁹/L，血红蛋白 97 g/L，血小板计数 6×10⁹/L。骨髓涂片示骨髓增生活跃，全片巨核细胞1个，PNH克隆阴性。为进一步诊治入本院。出生史、个人史无特殊，否认家族有遗传性疾病。

体格检查：神志清，轻度贫血貌，全身皮肤未见出血点，浅表淋巴结未触及肿大。心、肺、腹查体未见异常。

辅助检查：血常规示白细胞计数正常（4.9×10⁹/L），血红蛋白降低（80 g/L），血小板计数降低（15×10⁹/L），网织红细胞计数正常（78.5×10⁹/L）。血生化示乳酸脱氢酶升高（365 U/L），总胆红素正常（20.5 μmol/L）。凝血功能正常。骨髓涂片示骨髓增生活跃，粒红系增生可，全片巨核细胞10个。骨髓活检示有核细胞增生<0.100。PNH克隆、染色体核型正常。

诊疗经过：患儿诊断为AA，予环孢素口服，血常规恢复正常，环孢素减停中血小板不能维持，继续口服小剂量环孢素。2019年6月（治疗后34个月）患儿出现头痛，头颅静脉血管成像示静脉窦血栓，复查PNH克隆示红细胞CD59^-0.605，粒细胞CD59^-0.294，单核细胞CD64⁺CD157^- 0.977。全外显子组测序发现PIG-A基因体细胞杂合突变，外显子2 c.335T>A（p.L112X），频率0.180。诊断为AA-PNH综合征、静脉窦血栓，先后予那屈肝素钙、华法林抗凝，监测血常规恢复正常。2021年5月患儿出现腹痛伴呕吐，血常规、骨髓形态学未见异常。PNH克隆示红细胞CD55^-0.101，CD59^-0.108，粒细胞CD55^-0.883，CD59^-0.869，单核细胞CD64⁺CD157^-0.992，粒细胞CD15⁺CD157^-0.988。腹部超声示部分结肠、小肠肠壁肿胀；腹部增强CT、头颅CT等未见血栓征象。继续口服环孢素，先后予那屈肝素肝素钙、利伐沙班抗凝，腹痛好转。随访期间患儿口服环孢素、利伐沙班，无腹痛、溶血及出血，监测血常规血红蛋白降低（100~110 g/L），肝功能、肾功能正常。

例3 男，6岁，因“发热后血细胞减少50 d余”于2017年1月入北京儿童医院。入院前50 d余患儿出现发热，血常规示白细胞计数 4.7×10⁹/L，中性粒细胞计数 2.4×10⁹/L，血红蛋白 100 g/L，血小板计数 21×10⁹/L。骨髓涂片示骨髓增生低下，粒系增生相对活跃，红系受抑，全片巨核细胞17个。予地塞米松静脉滴注后血小板计数升至42×10⁹/L，家长自行口服中药，复查血常规示白细胞计数 2.2×10⁹/L，中性粒细胞计数 1.1×10⁹/L，血红蛋白 98 g/L，血小板计数 2×10⁹/L。为进一步诊治入本院。出生史、个人史无特殊，否认家族有遗传性疾病。

体格检查：神志清，面色苍黄，颈部可见皮肤出血点，浅表淋巴结未触及肿大。心、肺、腹查体未见异常。

辅助检查：血常规示白细胞计数降低（2.6×10⁹/L），中性粒细胞计数降低（0.9×10⁹/L），血红蛋白降低（92 g/L），血小板计数降低（27×10⁹/L），网织红细胞计数正常（34.6×10⁹/L）。血生化示乳酸脱氢酶升高（331 U/L）。凝血功能正常。骨髓涂片示增生明显活跃，粒红系增生可，全片巨核细胞56个。PNH克隆示单核细胞CD14⁺D45⁺占0.064，余正常。

诊疗经过：患儿诊断为非重型AA，口服环孢素，血常规恢复正常。2020年8月停药前评估血常规、骨髓形态学未见明显异常，环孢素改小剂量口服。2021年8月PNH克隆示Ⅱ型红细胞0.014，Ⅲ型红细胞0.156，粒细胞CD15⁺CD157^- 0.401，单核细胞CD64⁺CD157^-0.430，诊断AA-PNH综合征，继续原方案治疗。随访患儿无溶血、血栓表现，监测血常规正常。

AA是一种表现为骨髓造血功能减低和血细胞减少的骨髓衰竭综合征^［1］。PNH是一种由体细胞Xp22.1上PIG-A基因突变导致的造血干细胞克隆性疾病，该突变使血细胞膜糖磷脂酰肌醇锚合成障碍，锚连蛋白缺失，细胞灭活补体能力减弱，而出现慢性血管内溶血并阵发性加重，骨髓造血衰竭和血栓性疾病的临床表现^{［2, 3］}。AA与PNH可相互转化，获得增殖优势的PNH克隆可代替骨髓造血而使AA转化为PNH，PNH克隆增殖能力衰竭可使PNH转化为AA^［4］。本组3例患儿病初均表现血细胞减少、骨髓造血衰竭，均检出PNH克隆，既往无PNH典型症状，根据PNH国际工作组意见^［3］，诊断为合并其他骨髓衰竭性疾病的PNH。病初PNH克隆阳性的1例患儿在免疫抑制治疗后24个月血栓形成，39个月溶血，另1例无典型PNH临床表现。1例病初PNH克隆阴性患儿治疗后转阳，治疗35个月后血栓形成。根据PNH专家共识对3例AA-PNH综合征患儿进一步分类^［2］，2例表现血栓及溶血的患儿诊断AA-PNH，另1例诊断AA伴PNH特征。本组3例患儿在AA阶段均接受免疫抑制治疗并取得较好疗效，之后有2例出现血栓、溶血，抗凝后好转，另1例未出现PNH症状继续环孢素治疗，3例患儿病情均相对稳定。Asano等^［5］报道了1例艾库组单抗联合免疫抑制治疗AA-PNH病例，薛慧等^［6］报道了1例造血干细胞移植治疗AA-PNH案例。儿童AA-PNH综合征治疗经验有限，建议定期评估血常规、PNH克隆、骨髓造血，如患儿能维持稳定的骨髓造血功能和血细胞计数，溶血及血栓症状不明显，仍以针对AA的免疫抑制治疗为主。如患儿已出现经典PNH症状则建议以保护PNH克隆、减少补体攻击和破坏、减轻溶血为主；进一步如严重骨髓衰竭、难治性PNH、输血依赖的溶血性贫血和反复出现危及生命的血栓栓塞事件患儿，应接受造血干细胞移植^［2］。

综上所述，对AA患儿应定期监测PNH克隆，警惕AA-PNH综合征，根据患儿病情选择免疫抑制治疗或抗凝及其他治疗方案。