线粒体病（mitochondrial diseases，MD）是由于线粒体DNA和（或）核DNA变异导致线粒体结构或功能障碍，引起的一组儿童时期较常见的遗传代谢性疾病，其发病率约为1/5 000 活产儿^［1］。任何年龄均可发病，临床表现多样，可累及全身各个器官和系统，表现为单一器官受累、多个器官同时或先后受累，以脑、肌肉、心脏、肝脏等高耗能的器官受累为主，可表现为任何症状。遗传方式多样，包括线粒体母系遗传、常染色体隐性或显性遗传、X连锁遗传以及散发。大多数线粒体病尚缺乏有效的治疗方法，以对症治疗、多学科管理为主。不同线粒体病预后不同，多数线粒体病预后不良，是儿童时期致残和致死的主要疾病之一。

线粒体病可以各种方式起病，急性、亚急性或隐匿起病，多为进行性加重或阵发性加重，也有呈波动性、自然恢复（很少恢复至基线水平）或长期处于稳定状态。临床表现多样且无特异性，累及两个以上器官或系统时应高度怀疑本病。线粒体病按受累器官可分为线粒体脑病、线粒体脑肌病、线粒体肌病、线粒体周围神经病、线粒体胃肠型脑肌病、线粒体心肌病、线粒体肝病、线粒体肾病、线粒体眼病、线粒体糖尿病和线粒体耳聋等，各型之间可有重叠。

1. 神经系统表现：线粒体病常累及神经系统，可出现任何一种或多种神经系统症状，包括发育迟缓、发育倒退、肌张力障碍、肌张力减退、卒中样发作、偏头痛、偏瘫、癫痫发作、癫痫持续状态、意识障碍、运动障碍、肌阵挛、共济失调、构音障碍、呼吸困难、吞咽困难、精神或情绪障碍等；其他还包括上睑下垂、眼外肌麻痹、眼震、视神经萎缩、肌痛、肌无力、运动不耐受、肌红蛋白尿、周围神经病变、感音性神经性耳聋等。

2. 神经系统以外的表现：多系统受累是线粒体病特点之一，包括（1）内分泌：生长迟缓、身材矮小、多毛、代谢性酸中毒、糖尿病、甲状腺功能低下、生长激素缺乏等；（2）消化：反复或周期性呕吐、腹痛、腹泻、便秘、假性肠梗阻、胰腺炎等；（3）心血管：主要表现为心肌病（扩张型和肥厚型心肌病）、心律失常（预激综合征、传导阻滞、室性早搏等）；（4）肾脏：肾小管酸中毒、局灶性节段性肾小球硬化、肾病综合征等；（5）其他：如皮损、骨骼畸形、贫血等。

1. 乳酸、丙酮酸：乳酸、丙酮酸增高提示线粒体功能障碍。当血乳酸增高且乳酸/丙酮酸>20时应考虑氧化磷酸化障碍，≤20则应考虑丙酮酸氧化障碍。乳酸升高不仅见于线粒体病，也可见于有机酸血症、其他遗传代谢病、中毒、组织缺血缺氧等。脑脊液乳酸升高较血乳酸对线粒体病诊断更为特异。乳酸、丙酮酸正常不能除外本病。

2. 影像学检查：不同类型线粒体病可有不同的影像学改变，某些线粒体病可出现特征性影像学改变，但不具特异性。如线粒体脑肌病-乳酸酸中毒-卒中样发作（mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes，MELAS）多表现为单侧大脑皮质及皮质下肿胀，可有占位效应，不符合大动脉血管分布的卒中样病灶，也可累及小脑皮层，或大脑皮质多发性卒中样病灶，伴或不伴基底节钙化。Leigh综合征（Leigh syndrome，LS）的头颅磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）表现为双侧对称性基底节区和（或）脑干病灶，主要受累部位有壳核、苍白球、尾状核、中脑导水管周围、红核、黑质、脑桥背部及延脑，还可累及丘脑、大、小脑白质、小脑齿状核或脊髓^{［2, 3］}。应警惕单侧病变起病，随病程进展波及对侧的LS。Kearns-Sayre综合征的头颅MRI表现为对称性基底节和脑干病变，周围脑白质和小脑白质对称性异常。线粒体病MRI还可表现为对称性脑白质病变伴囊样空泡变、伴脊髓病变，进行性大脑和（或）小脑萎缩、胼胝体发育不良，或非特异性独立或多发病变。影像学表现正常亦不能排除本病。

3. 血、尿代谢筛查：血、尿代谢筛查对线粒体病诊断特异性差，某些基因变异患者中可出现相对应的代谢产物异常，对诊断有提示意义。如SUCLG1或SUCLA2基因变异出现轻度甲基丙二酸尿，ETHE1基因变异出现乙基丙二酸尿，RRM2B基因变异出现多种氨基酸尿提示肾小管功能障碍，GLRX5基因变异出现高甘氨酸，SERAC1基因变异出现3甲基戊烯二酸尿，ECHS1或HIBCH基因变异出现S-2羧丙基半胱胺升高，ALDH5A1基因变异出现4-羟基丁酸尿等。因此，在上述基因变异时应对相关的代谢产物进行检测，尤其是意义未明的变异时，可以协助基因诊断。

4. 肌肉活检：肌肉活检不是诊断线粒体病的常规手段，当基因检测阴性或发现意义未明的变异时，通过肌肉组织病理和线粒体呼吸链酶复合物活性测定可为线粒体病在病理和（或）酶学水平提供诊断，同时为意义未明的变异提供致病依据。改良Gomori三色染色出现破碎红纤维，细胞色素C氧化酶染色显示阴性肌纤维或深染肌纤维，琥珀酸脱氢酶染色见破碎蓝染肌纤维和（或）深染的小血管为线粒体病典型病理改变。采用分光光度计方法测定线粒体呼吸链酶活性，线粒体病可出现复合物Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ和Ⅴ任何一个酶活性降低或几种复合物酶活性联合降低，以复合物Ⅰ、Ⅳ或联合降低最常见。临床上对于不适合肌肉活检者，也可选用培养的皮肤成纤维细胞进行线粒体呼吸链酶活性和耗氧率测定。由于线粒体病遗传异质性和组织分布特异性，病理和（或）酶活性正常不能排除本病。

5. 基因检测：基因检测包括Sanger测序和二代测序（next generation sequencing，NGS），NGS包括线粒体基因组panel、核基因panel、全外显子组测序（whole exome sequencing，WES）和全基因组测序（whole genome sequencing，WGS）。NGS是临床常规检测手段，可依据临床选择不同方法。而对于一些典型的线粒体综合征，线粒体DNA热点变异筛查能使大部分患者得到确诊，花费低、耗时短，仍为线粒体病分子诊断中的首选，如MELAS检测m.A3243G变异，肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维检测m.A8344G变异，Leber遗传性视神经病检测m.G11778A、m.T14484C和m.G3460A 3种变异，可诊断约80%的MELAS、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维，约95%的Leber遗传性视神经病^［4］。对血液基因阴性，临床高度怀疑线粒体基因致病的病例，应考虑采用肌肉样本进行线粒体基因组检测，尤其是进行性眼外肌麻痹，仅在肌肉样本中检测出大片段缺失。对于WES或WGS检测阴性的线粒体病患者，联合转录组和蛋白质组的多组学方法，可提高约20%的诊断率^［5］。

线粒体病临床和遗传异质性强，诊断需要综合分析临床表现、生化代谢、影像学检查、组织病理、线粒体呼吸链酶复合物活性测定以及基因检测，基因检测是诊断线粒体病的金标准。诊断流程包括临床表现、生化代谢和影像学检查等，当高度怀疑线粒体病时需进行基因检测；基因检测阴性时，应重新进行临床评估，仍然怀疑线粒体病时，需要进行肌肉或皮肤活检，进行组织病理和线粒体呼吸链酶活性测定，同时进行组织标本遗传学分析。鉴别诊断因线粒体病不同类型而异。如MELAS需与病毒性脑炎、中枢神经系统脱髓鞘疾病或血管炎、脑梗死、局灶性皮层发育不良、颅内肿瘤以及其他代谢性脑病相鉴别；LS需与缺氧缺血性脑病，核黄疸，免疫性脑炎或中枢神经系统脱髓鞘疾病，Wernicke脑病，肝豆状核变性，脑肌酸缺乏症，糖基化异常等相鉴别。

1. 多学科管理及对症治疗：对于线粒体病的治疗，仍主要是定期监测、对症治疗，需要多学科管理，如控制卒中样发作和癫痫发作，对心脏、呼吸和肝肾等功能的监测，消化道症状和营养状态的管理，眼睑下垂的手术治疗，佩戴助听器和糖尿病的治疗等。适量的物理疗法有益于运动能力改善，有氧耐力锻炼对肌病有利，应避免过度。保证能量摄入充足也非常重要。通过积极治疗，提高生活质量，增加预期寿命。

2. 药物治疗：美国食品药品监督管理局和国家药品监督管理局尚未批准任何一种药物治疗线粒体病，艾地苯醌获欧盟批准用于MT-ND4基因m.A11778G变异导致Leber遗传性视神经病急性期的治疗。线粒体“鸡尾酒疗法”是以酶辅助因子、抗氧化剂、氨基酸和其他营养补充剂联合应用的经验性处方，是基于生化推理、临床经验和专家共识得出，缺乏高质量的循证依据。因这些治疗对人体无害，个别患者可获益，在美国和我国专家共识中均予推荐线粒体“鸡尾酒疗法”^{［6, 7］}，但缺乏个性化治疗。治疗目标是稳定和增强残余酶和细胞的功能，减轻症状，预防或延缓疾病进展，防止应激导致的代谢失衡。一些线粒体病及时补充辅因子、氨基酸等后可改善临床和预后。如烟酸治疗NAXD和NAXE基因缺陷，硫胺素治疗硫胺素焦磷酸激酶缺陷、丙酮酸脱氢酶缺陷，核黄素治疗多酰基辅酶A脱氢酶缺陷、ACAD9基因缺陷，生物素和硫胺素治疗生物素-硫胺素反应性基底节病，生物素治疗生物素酶缺陷、全羧化酶合成酶缺陷，辅酶Q10治疗辅酶Q10缺乏，谷氨酰胺治疗线粒体丙酮酸载体缺陷，牛磺酸和精氨酸治疗MELAS等。

3. 治疗进展：治疗线粒体病的新药正在研发当中，如增加线粒体和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸、保护线粒体免受损伤、改善线粒体功能和恢复线粒体DNA稳态等一些小分子化合物正在开展临床药物试验，其中脱氧核苷治疗TK2基因缺陷临床显示有良好效果，将来有望获批^［8］。基于腺相关病毒载体的基因治疗在Leber遗传性视神经病、Barth综合征、Friedreich共济失调、乙基丙二酸脑肌病、线粒体神经胃肠脑肌病、MPV17基因缺陷、TK2基因缺陷以及NDUFS4、NDUFS3和SURF1基因变异相关LS已经开展了小鼠模型研究^［9］，其中基于ND4基因重组复制缺陷型腺相关病毒（血清型2）眼玻璃体内注射基因治疗m.G11778A变异导致的Leber遗传性视神经病临床试验取得良好疗效^［10］，有望成为线粒体病首个获批的基因治疗。对线粒体DNA的编辑技术也取得了突破性进展，但在编辑效率、精准编辑、消除脱靶以及线粒体DNA变异动物模型研究方面有待进一步突破。

综上所述，线粒体病是一组临床及遗传异质性强的罕见性疾病，诊断需要综合分析临床表现、生化代谢、影像学检查、组织病理、线粒体呼吸链酶复合物活性测定以及基因检测。线粒体病以症状监测的多学科管理与对症治疗为主，部分线粒体病早期治疗可改善预后，一些小分子药物、基因治疗正在快速研发中，最终将实现线粒体病患者的个体化治疗。