患儿　女，2岁6月龄，因“呼吸、心搏骤停后5 h”于2022年9月转入郑州大学附属儿童医院。患儿入院前5 h在睡眠期间出现呼吸困难、颜面及口周苍白，呼之不应，急诊至当地医院，发现患儿无自主呼吸及心跳，无发热、抽搐、呕吐等，立即给予心肺复苏术，后患儿心跳恢复，但无自主呼吸，给予气管插管及扩容、纠酸等治疗，治疗期间患儿出现抽搐。为求进一步治疗转入本院。患儿入院前1.5个月骑滑板车时摔倒，后枕部着地，出现神志不清、四肢强直、双眼上翻、尿失禁等症状，持续3~5 min自行缓解，当地医院行头颅CT示枕骨骨折，未予特殊处理。患儿为其母第1胎第1产，足月自然出生，围生期无特殊。生长发育同正常儿童。患儿父母非近亲婚配，家族中无特殊病史。

入院体格检查：体温37.5 ℃，脉搏133次/min，呼吸40次/min，血压105/64 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），血氧饱和度0.93。浅昏迷，对光反射迟钝，机械通气下口唇无发绀，颈软。心音低钝，律不齐，未闻及杂音。四肢肌张力正常，跟膝腱反射存在，布氏征阴性，双侧巴氏征阳性，双侧克氏征阴性。

辅助检查（括号内为参考值范围）：血气分析示乳酸3.0 mmol/L（0.5~2.0 mmol/L），余正常；血常规示白细胞计数7.4×10⁹/L（4.4×10⁹~11.9×10⁹/L），红细胞计数3.3×10¹²/L（3.5×10¹²~5.5×10¹²/L），血红蛋白92 g/L（112~149 g/L），血小板计数233×10⁹/L（188×10⁹~472×10⁹/L），C反应蛋白21.93 mg/L（0~10 mg/L）；肾功能正常；肝功能示丙氨酸转氨酶 87 U/L（8~30 U/L），天冬氨酸转氨酶 139 U/L（18~45 U/L）；心肌酶示肌酸激酶同工酶21.7 μg/L（0~3.6 μg/L），B型脑钠肽前体1 222 ng/L（0~125 ng/L），肌钙蛋白T 0.142 μg/L（0~0.014 μg/L）；电解质示钠 143 mmol/L（132~144 mmol/L），钾2.1 mmol/L（3.5~5.5 mmol/L），离子钙1.06 mmol/L（1.12~1.27 mmol/L），氯 103 mmol/L（98~108 mmol/L）。血氨基酸及酰基肉碱谱和尿有机酸分析未见异常。腹部B超未见异常。头颅CT示枕骨右侧线状透亮影。头颅磁共振成像示双侧大脑半球脑沟增深，双侧苍白球对称性异常信号。视频脑电图示弥漫性慢波活动。经颅多普勒示颅内大部分血管血流速度普遍减低，搏动指数及频谱形态未见明显异常。超声心动图示动脉导管未闭，左心室收缩功能稍减低。完善心电图提示窦性心律（V1~V4）T波倒置。完善动态心电图示室性早搏有3 151个，其中有2 343个单发室性早搏，50次成对室性早搏，52阵室性心动过速，45阵室性二联律，92阵室性三联律。

诊断及治疗：患儿入院后予以持续机械通气、抗感染、降颅压、脑保护、保肝、美托洛尔等治疗后心功能正常，复查心电图示早搏较前次减少，校正QT间期427~456 ms。药物治疗期间患儿未再出现心律失常，但肌力下降，神经反射差，遗留有言语和语言障碍，后转入我院康复科康复治疗。基因结果显示患儿TRDN基因存在c.326delT（p.Leu109CysfsTer25）纯合变异，患儿父母均携带c.326delT（p.Leu109CysfsTer25）杂合变异（图1）。根据2015年美国医学遗传学与基因组学学会发布的遗传变异分类标准与指南（American College of Medical Genetics and Genomics，ACMG），c.326delT（p.Leu109CysfsTer25）变异评级为致病性变异。根据基因结果以及临床表现，诊断Triadin敲除综合征（Triadin knockout syndrome，TKOS），继续予美托洛尔治疗，7个月后随访，未发生心脏事件，神经反射较前好转，肌张力仍低。

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图1

Triadin敲除综合征患儿及其父母 Sanger测序图 A：患儿TRDN基因存在c.326delT（p.Leu109CysfsTer25）纯合变异；B：患儿父亲TRDN基因存在c.326delT（p.Leu109CysfsTer25）杂合变异；C：患儿母亲TRDN基因存在c.326delT（p.Leu109CysfsTer25）杂合变异

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Triadin敲除综合征患儿及其父母 Sanger测序图 A：患儿TRDN基因存在c.326delT（p.Leu109CysfsTer25）纯合变异；B：患儿父亲TRDN基因存在c.326delT（p.Leu109CysfsTer25）杂合变异；C：患儿母亲TRDN基因存在c.326delT（p.Leu109CysfsTer25）杂合变异

TRDN 基因定位于染色体6q22-q23，编码心脏钙释放单元复合体中的Triadin蛋白，该蛋白调控肌质网内Ca²⁺的释放，对心脏和骨骼肌正常生理功能起重要作用^［1］。TKOS是一种罕见的遗传性心律失常综合征，由TRDN基因无效突变导致的Triadin蛋白功能丧失所致，遗传方式为常染色体隐性遗传^［2］，其临床表现为心搏骤停、晕厥、肌无力、心前导联T波倒置和短暂的QT间期延长等^［2］。TRDN基因变异最早在儿茶酚胺敏感性多形性室性心动过速（catecholaminergic polymorphic ventricular tachycardia，CPVT）患者中发现^［3］。2015年Altmann等^［4］在最初被诊断为长QT综合征（long QT syndrome，LQTS）的5例患者中均检测到TRDN基因纯合或复合杂合变异，患者均表现出非典型性LQTS和CPVT特征，并且部分患者还表现出轻度至中度骨骼肌无力，Altmann等提出将TRDN基因变异导致的疾病命名为TKOS。

TKOS与LQTS、CPVT在表型上有一定的相似性，临床上易出现误诊的可能。TKOS患者发病年龄通常在5岁之前，比大多数LQTS或CPVT患者发病年龄较早^［2］。TKOS患者在睡眠状态下可出现心搏骤停，静息心电图显示多态性室性心动过速、T波倒置和短暂性QT间期延长^［2］。然而，典型的LQTS和CPVT分别以QT间期延长、运动或情绪诱发的多形性室性心动过速为特征。本例患儿临床表现为心搏骤停、晕厥、肌无力，心肺复苏术后静息心电图显示室早、多态性室性心动过速、V1~V4 T波倒置和短暂性QT间期延长，与既往文献报道的TKOS症状相符。基因检测结果提示患儿TRDN基因存在c.326delT（p.Leu109CysfsTer25）纯合变异，遗传自表型正常的父母，父母该位点均为杂合变异。根据ACMG指南，该变异可判定为致病性变异。结合患儿临床表现及基因检测结果，可诊断为TKOS。研究表明，Triadin功能丧失导致肌质网钙负荷增加和L型钙通道失活受损，这可能是导致TKOS患儿室性心律失常和肌力降低的原因^［5］。

目前常规治疗手段如左心交感神经切除术以及β受体阻滞剂、氟卡尼和盐酸美西律等药物治疗不能有效地防治TKOS引起的恶性心脏事件，因此需要开发新的治疗方法用于治疗TKOS。蛋白质替代治疗可能是一种潜在的治疗手段。由于TKOS患者体内Triadin蛋白功能丧失，使用腺相关病毒血清型9将TRDN亚型递送到患者的心肌细胞，可能对治疗TKOS有效^［2］。

综上所述，TKOS是以心搏骤停、晕厥以及肌无力为主要临床表现的高致死性心律失常综合征，对于临床上不明原因的心搏骤停、晕厥及心律失常的患儿应考虑到TKOS的可能，通过基因检测可确定诊断。